PNAS：突破！中美科學家闡明薑黃素有效抑制癌症進展的分子機制

近日，一項刊登在國際雜誌Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究報告中，來自中國北京大學、浙江大學以及加利福尼亞大學的科學家們通過利用X射線晶體學及激酶抑製劑特異性分析技術成功揭示了薑黃素如何在原子水平下結合激酶雙特異性酪氨酸調節激酶2（DYRK2），薑黃素是香料薑黃中存在的一種天然化合物，此前研究人員發現薑黃素這種特殊的作用能夠有效抑制DYRK2，從而損傷細胞增殖並且抑制癌症進展。

圖片來源：UC San Diego Health

研究者Sourav Banerjee表示，薑黃素會被機體迅速排出體外，為了讓薑黃素能成為一種有效的藥物，就需要對其進行修飾使薑黃素能進入血流中，並且在體內積累到一定程度才能夠靶向作用癌症，由於存在多種化學缺陷，薑黃素本身或許並不足以完全逆轉人類患者機體的癌症。

這項研究中，研究者報道，薑黃素能夠結合併且抑制DYRK2，從而阻礙細胞蛋白酶體的功能，進而抑制小鼠機體中的癌症增殖，蛋白酶體是一種特殊的細胞器，其能夠破壞細胞中損傷或不被需要的蛋白質；研究者Banerjee說道，儘管薑黃素已經被研究超過250年，而且此前研究人員也報道過薑黃素具有一些抗癌特性，但並沒有研究人員闡明薑黃素與蛋白激酶相結合的晶體結構，這項研究中，研究人員通過聯合研究成功對薑黃素與DYRK2的相互作用進行了解析。

此前，IKK和GSK3激酶被認為是薑黃素誘發抗癌效應的主要靶點，但薑黃素與DYRK2結合的晶體結構，連同與140個激酶抑製劑的分析結果表明，薑黃素能夠與DYRK2的活性位點強烈結合，而且其抑制作用是IKK與GSK3的500多倍。如今研究人員通過對依賴蛋白酶體的癌症進行研究，比如三陰性乳腺癌等，來尋找能夠抑制腫瘤形成的蛋白酶體調節子。

利用生化、小鼠癌症模型和細胞模型進行研究，研究人員發現，薑黃素或許能作為DYRK2的一種選擇性抑製劑，而且這種新型分子靶點也有望幫助研究人員開發出潛在的抗癌療法。文章中研究者揭示了薑黃素在DYRK2蛋白酶體抑制過程中扮演的關鍵角色，同時也闡明了對蛋白酶體調節子進行藥理學操控就能有效治療難以治療的癌症，比如三陰性乳腺癌等。研究人員希望能開發出一種特殊的化合物來靶向作用多種癌症患者機體的DYRK2靶點。

DYRK2的剔除就會損傷蛋白酶體的活性，同時還能減緩癌症的增殖率，明顯降低小鼠模型中腫瘤的生長趨勢，當同多發性骨髓瘤藥物卡非佐米聯合使用時，薑黃素就能夠誘導高水平的癌細胞死亡，同時非癌變的細胞還並不會受到太大影響；這就表明，結合蛋白酶體抑製劑來靶向作用蛋白酶體調節子（比如DYRK2）或能作為幫助研究人員開發出副作用較小的新型抗癌療法。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Sourav Banerjee, Chenggong Ji, Joshua E. Mayfield, et al.Ancient drug curcumin impedes 26S proteasome activity by direct inhibition of dual-specificity tyrosine-regulated kinase 2. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2018; 201806797 DOI: 10.1073/pnas.1806797115

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