糖尿病伴發與共患疾病

糖尿病伴發與共患疾病

作者：郭立新、張任飛

來源：中華糖尿病雜誌,2015年01期

糖尿病已成為全球的重大公共衛生問題。糖尿病慢性併發症是糖尿病防控的重點，也是影響患者預期壽命和生命質量的重要因素。近年來人們對糖尿病併發症防治的認識有所提高，但糖尿病發生機制複雜，與多種因素相關，一些疾病與糖尿病的發生具有近似機制或"共同土壤"，這些與糖尿病同時出現或先後發生的疾病對糖尿病的治療及併發症的處理產生影響，但迄今仍未引起學界足夠的重視。

一、糖尿病與牙周炎

牙周炎被認為是糖尿病的"第六大併發症"[1]。糖尿病患者牙周炎的患病率目前報道不一。張建全等[2]對遼寧省289例2型糖尿病（T2DM）患者進行牙周檢測，發現牙周炎的患病率為97.7%。糖尿病患者牙周炎的患病率極高，與人群的年齡、血糖控制水平、地區經濟、文化程度相關。糖尿病是牙周炎的一個主要危險因素，與非糖尿病人群相比，糖尿病人群牙周炎的發生風險增加近3倍[3]。牙周炎對血糖控制也是一個負面的影響因素，會對血糖控制效果產生不良影響。

糖尿病與牙周炎存在雙向關係，即糖尿病是罹患牙周炎的危險因素，牙周炎也對糖尿病的發生和控制產生消極影響。糖尿病易於發生牙周炎的機制如下：（1）血管病變：研究發現，糖尿病患者的牙齦組織微血管形態和功能均發生不同程度的病理改變，這對牙周炎有促發和加重作用。（2）糖基化終末產物（AGEs）：AGEs能刺激吞噬細胞釋放多種炎症因子，從而激活破骨細胞和膠原酶，導致骨和牙周組織破壞。（3）白細胞功能缺陷：糖尿病時白細胞的數量和質量缺陷，防禦能力減弱，均與牙周組織的重度破壞有關。（4）病損癒合障礙：糖尿病患者易出現病損癒合障礙，因為高血糖狀態可抑制位於循環末端組織內成纖維細胞和成骨細胞的活性，使骨基質、膠原生成減少，造成牙周、四肢等部位修復再生能力下降，同時還可激活膠原酶，引起膠原破壞，牙槽骨喪失，牙齒鬆動脫落。（5）遺傳因素：研究發現1型糖尿病與人白細胞抗原（HLA）中DR、DQ基因的不利組合有關，這種不利的組合可能會導致失控、過度的炎症反應。所以推測DR、DQ區基因的不利組合可能是1型糖尿病與重度牙周炎之間共同的遺傳學基礎，使兩病常伴發。

牙周炎對血糖控制也是一個消極影響因素。Iacopino[4]在研究牙周炎對糖尿病的作用時發現，牙周袋內有害細菌可進入血液中，引起機體的炎性反應並激活某些炎症因子，若這種狀態長期存在，免疫炎症可損傷或破壞胰島β細胞，從而引起或加重糖尿病。

對糖尿病合併牙周炎患者進行牙周炎治療可改善血糖控制水平。一項Meta分析包括485例接受牙周炎治療的糖尿病合併牙周炎患者，在3～9個月的隨訪中，糖化血紅蛋白（HbA1c）降低了0.4%[5]。提示重視糖尿病患者牙周炎的控制，可更好地控制血糖水平，提高生活質量。

目前患者甚至內分泌醫生對糖尿病與牙周炎的相互影響仍不夠重視。2011年，筆者進行了一項針對內分泌醫生及T2DM患者對糖尿病與牙周炎關係的認知調查[6]。結果發現，T2DM患者對口腔保健知識認知正確率在1.5%～40.2%，牙周炎關注組與未關注組在"牙周炎可能影響血糖"、"改善牙周炎對預防糖尿病有效"的認知程度差異有統計學意義。85.9%的患者表示在被明確告知糖尿病和牙周炎關係後會主動關注該問題。內分泌醫生對牙周炎關注率、詢問率分別為13%和3.8%。這說明T2DM患者對糖尿病與牙周炎關係普遍缺乏認知，內分泌醫生也對此關注不足，醫患雙方應提高對糖尿病和牙周炎並存危害的認知，改進診治策略與流程，以改善患者預後。

二、糖尿病與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）

OSAHS與肥胖、胰島素抵抗、T2DM相關，而T2DM可促進OSAHS的發生，尤其是存在自主神經病變的患者。West等[7]研究顯示，糖尿病患者中OSAHS的患病率可達23%。Kuna等[8]針對肥胖的T2DM的患者研究發現，經多導睡眠監測新診斷的不同程度的OSAHS的發病率高達75%。筆者參與的一項針對北京三甲醫院的研究顯示[9]，住院T2DM患者OSAHS的患病率達66.7%，其中中重度OSAHS（呼吸暫停低通氣指數≥15/h）的患病率達20.0%。在OSAHS患者中，間歇低氧或睡眠間斷所導致的生理性應激可以直接加重胰島素抵抗，引起血糖波動，促進糖尿病的發生。Otake等[10]對679例OSAHS患者及73例非OSAHS患者進行研究發現，OSAHS組糖尿病患病率遠高於對照組（25.9%比8.2%，P0.01），重度OSAHS患者胰島素抵抗較輕中度OSAHS患者和非OSAHS患者更為明顯。

T2DM可促進OSAHS的發生，這種關聯獨立於肥胖之外，而OSAHS是糖尿病患者血糖紊亂的獨立危險因素。OSAHS引起糖尿病患者胰島素抵抗加重和血糖穩定性受損的機制尚不清楚，可能與下列因素有關：（1）交感神經系統激活：通過增加糖原分解及誘導糖異生引發胰島素抵抗。OSAHS可增加交感神經活性，這可能與夜間低氧有很大關係，而阻塞性呼吸暫停時反覆的覺醒亦可增加其活性。（2）低氧的直接影響：OSAHS發生時患者處於低氧狀態，致使部分丙酮酸未經氧化而還原成乳酸，經肝臟轉化為糖，促使血糖升高。睡眠片斷和間歇低氧均可降低胰島素敏感性，加重胰島素抵抗。（3）下丘腦-垂體-腎上腺功能失調：低氧和睡眠結構紊亂可以引起糖皮質激素水平異常升高，導致或加重胰島素抵抗。（4）全身炎症反應：OSAHS患者炎性標記物升高，通過抑制脂肪及肌肉組織對糖的攝取、增加對抗胰島素的激素水平來影響糖代謝。（5）脂肪細胞因子：OSAHS患者瘦素水平升高，脂聯素水平降低。然而，這種改變是否依賴於肥胖症，或OSAHS經過治療是否會有所改善尚不明確，因此無法證實其因果關係。（6）睡眠結構：研究發現，選擇性抑制健康青年慢波睡眠不引起覺醒和低氧，但可降低胰島素敏感性，導致胰島素抵抗[11]。此外，OSAHS所致疲勞、嗜睡亦可引起機體活動減少，增加糖尿病患病危險。

對於合併OSAHS的糖尿病患者，治療OSAHS是否可改善血糖控制水平？持續氣道正壓通氣（CPAP）是無解剖結構異常OSAHS患者的首選治療方式。Babu等[12]對25例合併OSAHS的T2DM患者實施了3～4個月CPAP，發現患者HbA1c水平明顯下降。研究者認為，OSAHS患者HbA1c下降幅度與CPAP治療天數以及每天治療時間有關。CPAP的療效常見於每晚治療時間大於4 h的患者，常規治療時間不足者效果不明顯。筆者對收入我院的36例OSAHS合併T2DM患者進行了至少30 d、每晚至少4 h的CPAP治療，結果顯示CPAP治療後HbA1c、空腹血糖、胰島素抵抗指數均較前顯著降低[分別為9.1%±2.2%比7.1%±1.0%、（9.6±3.0）比（6.5±1.1）mmol/L、3.4±1.9比2.6±2.0][13]。

在臨床工作中，若發現某些T2DM患者存在OSAHS的易感因素（如中老年人、肥胖、上氣道解剖結構異常、白天嗜睡、夜間打鼾、睡眠呼吸暫停、夜尿增多），則應積極進行OSAHS篩查及治療，同時積極控制血糖，防止併發症的發生。

三、糖尿病與抑鬱

抑鬱是一種常見的精神障礙，醫學上主要指一種以情緒低落為主要特徵的精神狀態，常伴有其他各種癥狀，嚴重影響人們的身心健康及生活質量。隨著生物-心理-社會-醫學模式逐漸被人們接受，社會心理因素與軀體疾病的關係日益被重視，糖尿病被認為是一種心身疾病，其與抑鬱的相互影響也逐漸被大眾認識。Li等[14]對18 814例美國成人糖尿病患者進行統計，其中抑鬱的患病率為8.3%～27.8%。Duan等[15]報道在新診斷糖尿病患者中30%左右患過抑鬱，為非糖尿病患者的2倍。國內報道的糖尿病患者抑鬱症的患病率似乎更高。劉彥君等[16]對106例T2DM患者調查發現，其抑鬱的患病率為38.3%。

糖尿病患者易發生抑鬱的原因可能如下：一方面可能與神經內分泌因素有關，Lustman和Clouse[17]研究發現，高血糖可作為一種應激原激活下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HAP軸），促進機體產生一系列應激反應：糖皮質激素的增高可損傷海馬、藍斑等，導致神經元丟失，使海馬發生器質性病變，在臨床表現為抑鬱等消極情緒。另一方面糖尿病患者長期嚴格的飲食控制、鍛煉及治療要求消耗大量精力，此外經濟因素如糖尿病及併發症對收入的影響、支出增加及社會支持減少等均可成為糖尿病人群中抑鬱發生的有關因素。

同時，有研究表明，抑鬱症是T2DM發病的危險因素。抑鬱症患者常有許多不健康的生活方式，例如飲食不規律、暴飲暴食、缺乏運動等。另外，抑鬱症會導致神經內分泌改變，特別是下丘腦-垂體-腎上腺軸和中樞神經系統功能的改變，進而引起氫化可的松和兒茶酚胺分泌增加、甘油三酯及胰島素水平升高等變化[18]。這些都會增加其患糖尿病的風險。由此可見，焦慮抑鬱性情感障礙是影響糖尿病患者代謝控制及生活質量的重要因素。

糖尿病與抑鬱共病率高，兩種疾病相互影響，並嚴重影響患者生活質量甚至促進疾病發展。因此，在臨床工作中應積極關注糖尿病患者精神狀況，並及時給予治療，以達到更好的血糖控制、延緩併發症發生、提高生活質量。

四、糖尿病與認知功能障礙

糖尿病可引起多種中樞神經系統病變，糖尿病與認知功能異常逐漸引起人們的重視。認知功能障礙泛指各種原因導致的不同程度的認知功能損害，包括輕度認知功能損害至痴呆。目前糖尿病與認知功能障礙的關係已得到證實：糖尿病不僅是血管性痴呆的高危因素，同時可作為獨立於血管性因素之外的危險因素，增加阿爾茨海默病（AD）發生的風險。流行病學資料顯示，糖尿病患者的認知功能障礙患病率及患病風險較無糖尿病人群明顯增加。一項前瞻性研究顯示，在對1 892名中年人隨訪的30年中，有309人（16.3%）患痴呆，其中糖尿病患者痴呆的發生率明顯增高，風險比達2.83[19]。對糖尿病患者認知功能改變的相關文獻進行總結髮現，糖尿病患者發生認知功能改變較非糖尿病患者增加1.2～1.5倍，發生痴呆的風險為1.6倍[20]。老年糖尿病患者發生認知障礙的風險較高。一項研究對824名年齡>55歲的神職人員進行長達9年的觀察，在校正年齡、性別、教育程度後，發現糖尿病患者的AD風險增加了65%[21]。

糖尿病發生認知功能障礙的可能機制有以下幾個方面：血糖控制水平：急性高血糖對認知功能的影響機制目前尚不清楚，推測可能為血糖急性升高導致血漿膠體滲透壓升高、酸中毒、電解質紊亂等，從而使局部腦血流和腦神經元發生嚴重的失代償，影響神經傳導速度及神經遞質受體的功能。慢性高血糖通過直接毒性作用，對血液流變學的影響，對血管內皮細胞的影響等直接或間接影響神經細胞或神經元而導致認知功能障礙。此外低血糖也可引起認知功能障礙，低血糖狀態可影響大腦能量代謝，使神經元壞死從而造成認知功能障礙。高胰島素血症或胰島素缺乏，AGEs、炎症介質的參與，脂毒性等因素也可影響糖尿病患者的認知功能。

糖尿病認知功能障礙重在預防。有效控制血糖是防治糖尿病性認知功能障礙的基礎。有臨床及動物研究表明應用胰島素能改善認知功能並延緩腦部的形態學改變，但不能逆轉大腦的形態學改變[22]。用羅格列酮治療的非糖尿病AD患者中，ApoEε4基因陰性者認知功能有明顯改善[23]，但也有研究認為噻唑烷二酮類藥物對認知功能的影響與其降糖作用有關。降糖藥物對糖尿病性認知功能障礙的確切作用還有待深入研究。另有研究顯示，運動可通過保護血-腦屏障的完整性，減少大分子物質的浸潤，從而保護認知功能[24]。

糖尿病認知功能障礙發病機制複雜，嚴重影響了患者的生活質量。在糖尿病診療過程中應對患者認知功能加強重視，實現真正有效防治。

五、糖尿病與惡性腫瘤

研究發現，糖尿病患者有更高的罹患腫瘤風險。Coughlin等[25]對467 922名男性和588 321名女性調查顯示，糖尿病患者罹患惡性腫瘤的風險較正常人群高，且糖尿病是直腸癌、胰腺癌、女性乳腺癌、男性肝癌和膀胱癌的獨立危險因素。另外，合併糖尿病的癌症患者死亡率也普遍升高，糖尿病患者所有癌症的死亡率是非糖尿病患者的1.41倍[26]。

糖尿病增加惡性腫瘤的患病風險，機制可能如下：（1）目前已發現大多數腫瘤細胞胰島素受體（IR）和胰島素樣生長因子受體（IGFR）表達上調，且胰島素受體A亞型可介導由胰島素刺激的有絲分裂，引起腫瘤細胞的增殖和轉移；（2）糖尿病誘導體內激素水平的改變，影響與內分泌相關腫瘤的發生。動物模型試驗表明高胰島素血症水平會刺激腫瘤的生長；（3）糖尿病患者體內存在細胞免疫調節功能紊亂，T淋巴細胞亞群比例失調。免疫功能受損，突變的細胞可逃過宿主的免疫監視而存活，突變細胞增生而誘發惡性腫瘤；（4）高血糖作用：高血糖能促進表皮生長因子（EGF）表達和表皮生長因子受體（EGFR）信號通路激活，從而激活下游各信號通路，促進細胞增殖；同時，高血糖能促進活性氧簇（ROS）增多，造成DNA破壞。這兩種途徑可能是高血糖促進腫瘤發生髮展的機制。另一方面，對於腫瘤細胞來說，葡萄糖是唯一的能量來源，長期高血糖可作為營養基促進腫瘤細胞的生長；（5）慢性炎症和氧化應激：糖尿病患者的代謝異常會導致氧化應激增強，並引起持續的促炎癥狀態，這種狀態會降低細胞抗氧化能力，促使細胞向惡性轉變。高濃度的多種自由基和氧化劑會產生ROS，ROS能通過造成DNA損傷和激活癌基因的方式促進癌症產生。

T2DM還可影響惡性腫瘤的治療與預後。糖尿病人群的惡性腫瘤患病率較高，且腫瘤分期較晚，治療效果較差，預後不良。在臨床工作中，需重視糖尿病患者腫瘤的篩查，應儘快制定相應的風險評估工具和有效的腫瘤預防策略，爭取早診斷早治療。

糖尿病作為一種全身系統疾病，與多種疾病存在密切關係且相互影響，甚至互為因果，共同決定著疾病的走向和轉歸。在臨床工作中，我們應拓寬診療思路，不僅對糖尿病及其併發症作出及時診斷還要密切觀察有無共患疾病，以便於早發現、早治療，提高患者的生活質量和生存周期。

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