GB/T 19973.1-2015 標準解讀
導讀
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來源： 本文刊登於《中國醫療器械信息》雜誌2018年第11期
作者：劉舜莉 梁澤鑫* 祁瑞娟
單位：廣東省醫療器械質量監督檢驗所 （廣東 廣州 510663）
內容提要：各個組織機構對警戒限和糾偏限的理解有所差異，該文對此進行分析比較，結合作者的理解給出了警戒限和糾偏限的定義；對合理確定警戒限和糾偏限的實施要點以及超出警戒限和糾偏限的調查進行總結概括；最後針對生物負載測定與醫療保健產品滅菌標準關係進行闡述。通過該文介紹，使讀者更深刻理解GB/T19973.1-2015 的意義。
關 鍵 詞：生物負載 警戒限 糾偏限 調查 滅菌
GB/T 19973-2015《醫療器械的滅菌 微生物學方法》分為兩個部分，第一部分為產品上微生物總數的測定，第二部分為用於滅菌過程的定義、確認和維護的無菌試驗。本文主要對GB/T 19973-2015的第一部分進行解讀，該部分等同採用ISO11737-1:2006《醫療器械的滅菌 微生物學方法 第1 部分：產品上微生物總數的測定》，該部分主要對生物負載測定的質量管理體系要素、產品選擇、測定方法和微生物鑒定方法以及測定方法的確認等方面進行了規範。本標準作為推薦性標準，對於指導醫療器械製造商進行生產環境、物料、初加工產品及終產品等的生物負載水平測定和監控具有極大的指導意義。為了對滅菌過程和/ 或產品生產過程進行持續監控，大多數國家和國際標準在生物負載、滅菌和環境監控等方面均要求建立相應的警戒限和糾偏限，GB/T 19973.1-2015中條款A.8.5至A.8.7給出了環境和產品生物負載水平監控的一般指導原則，但並未給出詳細的指導方法。為了更好的理解和實施該標準，本文從警戒限和糾偏限的定義、生物負載測定實施要點、超出警戒限和糾偏限的相關調查以及生物負載測定與醫療保健產品滅菌標準關係等方面進行介紹。
1.
警戒限和糾偏限定義
ISO 11737-1:2006[1]沒有給出警戒限和糾偏限的定義，標準中有對建立生物負載水平線的討論，但是沒有涉及建立水平線的具體方法。PDA Technical Report No.13一文中對警戒限和糾偏限給出了如下定義：「警戒限：一旦超過該水平即預示著運行程序已偏離正常運行條件，構成警告但不必啟動糾正措施。糾偏限：一旦超過該水平即預示著運行程序已超出正常運行區間，作為回應，應啟動文件調查和糾正措施[2]」。美國藥典（1116）中關於警戒限和糾偏限的定義如下所述，「警戒限：按照標準測試方法統計得到的生物負載水平，一旦超過該水平，即須啟動調查以確保工藝過程依然受控。對於某一設施的警戒限是特定的，並且是在環境監測基線的基礎上建立的。可以根據環境監測數據的分析來對警戒限進行適當調整，警戒限始終低於糾偏限。糾偏限：在受控環境中依據標準測試方法統計得到的生物負載水平，一旦超過該水平，應立即啟動文件調查和相應的糾正措施」[3]。美國食品藥品監督管理局給出的定義如下：「警戒限：建立的微生物或空氣中顆粒物水平，一旦超過該水平，則預示運行程序偏離正常運行條件，構成警告，宜採取適當的審查和跟蹤以解決潛在的問題，警戒限始終低於糾偏限。糾偏限：建立的微生物或空氣中顆粒物水平，一旦超出該水平，應啟動調查並採取相應的糾正措施」[4]。可見，不同的組織機構對於警戒限和糾偏限的理解有所差異，通過對以上定義的分析比較，總結如下，警戒限：超出該水平，預示著生產過程偏離正常運行程序，構成警告，不需要採取行動， 但是對於經常超出警戒限的重複性偏差，則視同超出糾偏限，應當按照超出糾偏限情形對待，執行相應的糾正措施。糾偏限：超出該水平，預示生產過程已偏離正常運行條件，必須對此進行調查，並採取糾正措施。
2.
建立警戒限和糾偏限實施要點
醫療器械製造商應認識到生物負載測試的重要性，這關係到醫療器械最終的整體安全性和產品性能，製造商通過對材料、生產、人員和環境的監控，對微生物污染水平進行控制，生物負載的測試結果代表著產品的控制水平。醫療器械製造商在建立環境和產品的警戒限和糾偏限過程中，應當考慮以下要點，以確保收集到的生物負載測試數據具有代表性。
首先，抽樣計劃對於整個生產批次應能有代表性。PDATechnical Report No.21規定：「應從批次內的不同位點抽取樣品，以便代表整個批次。隨機選擇樣本，通常包含批次位置的開始，中間和結束階段。如果某一生產批次專門用於測試，則必須特別小心，確保該批次樣品能夠代表常規生產情況」[5]。
其次，生物負載數據應該在較長時間內收集。PDATechnical Report No.21 指出：「應分析原材料和/ 或生產過程生物負載水平是否因季節性差異對系統生物負載水平產生較大影響」[5]。這點在GB/T 19973.1-2015 附錄A.8.1中也有所體現，即「生物負載測定頻率宜能對例如因季節變更、生產變化或材料改變引起的生物負載中的變化進行檢測」。為了數據的真實可靠，建議收集一年以上的生物負載數據。
再次，至少使用4 組數據。理論上，建立警戒和糾偏限的收集數據越多，就越具有代表性，而對於小數據集，誤差可能相當大。隨著收集數據的增多，誤差將減小。實際情形中，為了顧及成本及工作效率，製造商並不會無限制的收集生物負載數據，而僅對部分測試數據進行統計分析。這裡給出一個參考數據，每年每季度測試10 個樣本（即全年40 個數據），通常可以提供足夠的數據以建立警戒限和糾偏限。
最後，應採用經驗證的回收率來評估產品和/ 或環境生物負載水平。應對每個樣本類型（例如最少3 個樣本）進行回收率驗證，並在評估前應用於所有數據。如果隨時間推移，計算得到多個不同回收率，則取所有回收率的平均值，並將該平均回收率應用於所有數據。當進行生物負載評估時，採用相同的回收率得到的數據偏差較小。需要注意，只要每組數據對應的回收方法一致，上述做法則適用，如回收方法不一致，則不宜按上述方法進行統計分析。在生物負載標準中，校正因子可採用回收率數據[1]。
3.
超出警戒限和糾偏限的調查
對於超出警戒限和糾偏限情形的調查，重要的是要了解具體的調查內容，以期建立合適的監控水平。在此建議，建立的監控水平不宜過於嚴格，以防止超水平後高頻率的調查造成的高工作量。PDA Technical Report No.13指出，「通過偏差建立的數學模型能夠對發生水平偏移的情況進行合理的概率分析」，例如，在高於歷史生物負載估值2 倍標準偏差水平建立的警戒限，預計超過該水平的可能性為0.02275[2]。應注意，即便過程受控，偶爾也會有個別離群值超出警戒限或糾偏限。這在GB/T19973.1-2015條款A.8.5 中有所體現，即「對一給定產品，由生物負載測定得到的數據可能不會嚴格服從一個公認的數學分布。尤其是某些數據出現許多零計數（有少許高計數）」。當單個值超出糾偏限時，建議不啟動文件調查，但可對此進行原因分析。一般來說，建立警戒限和糾偏限的初衷，主要關注的應該是生物負載趨勢，而不是個別離群值。產品生物負載可能來自環境、人員、原材料、設備、製造過程等環節，這些環節中的每一個因素都可以用於調查生物負載偏移以確定根本原因以及應當如何防止再次發生。
對於警戒限，主要考慮以下因素：①常規生物負載趨勢（產品和環境）的數量和類型；②回收微生物的鑒定；③評估微生物對滅菌過程的抵抗力；④生產人員影響（例如適當的培訓或新人員）；⑤生產過程的變化；⑥取樣和測試步驟的變化；⑦實驗室控制和監視器的評估；⑧附加測試；⑨生產區域的清潔、消毒；⑩採樣計劃的修改；k原材料和供應商的變更；l水源污染。
對於糾偏限，除了上述考慮因素，還應包括：①根本原因分析/調查；②確定對滅菌規範的潛在影響。
當建立警戒和糾偏限時，應有相應的調查計劃。為了針對具體的情形做出靈活性的應對，該調查計劃不宜太具體[2]。
警戒限和糾偏限不應作為釋放產品的唯一標準。當生物負載水平高於警戒限時，不意味著產品應當丟棄或不合格；當生物負載水平高於糾偏限時，也並不表示產品不合格。只有當生物負載水平可能引起滅菌周期適當性的質疑時，則預示著產品生產過程存在著高風險因素。
4.
生物負載測定與醫療保健產品滅菌標準關係
生物負載測定與環氧乙烷、輻照滅菌滅菌過程的開發具有非常密切的關係。環氧乙烷滅菌主要有過度殺滅法、生物指示物/ 生物負載結合法和基於周期的完全生物負載法3 大方法，其中涉及生物負載的就有2 大方法。GB 18279.1-2015《醫療保健產品滅菌 環氧乙烷 第1 部分：醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制的要求》附錄A收錄了生物指示劑和生物負載結合法進行滅菌過程殺滅率的確定方法，該方法是利用BI菌量反映產品生物負載總數。BI所含有的菌量等於生物負載平均值加上3 個標準偏差，以用於建立達到期望的SAL所需的參數。實施生物指示物/ 生物負載法需考慮將生物指示物置於產品和裝載中對滅菌過程最具有挑戰性的位置。只有在數據充分能進行有效的統計分析，且生物負載數據代表了「最惡劣」的條件，具有高置信度水平時，該方法才適用。生物負載的類型和數量應始終保持一致，且有數據證實用於設定滅菌周期的信息反映最惡劣的滅菌挑戰。產品上生物負載的測定方法應經過確認，且應在該方法確認過程中規定選擇生物負載樣品的方法。YY/T 1302.2-2015《環氧乙烷滅菌的物理和微生物性能要求 第2 部分：微生物要求》中除收錄生物指示物/ 生物負載結合法外，還介紹了周期開發的完全生物負載法，不過該方法的開發過程要求極其嚴格，需要在開發階段及日常生產控制中進行大量的生物負載評估工作，需要對所應用的生物負載測定方法進行回收率的驗證開發以及對篩選得到的微生物進行微生物鑒定，同時需要較高生產環境和生產控制水平[8]。對於輻照滅菌，由於其滅菌機制是用γ射線或電子束對微生物進行隨機「射擊」，對微生物的殺滅率取決於擊中率，產品上微生物的數量越多，保證達到10-6 的無菌保證水平所需的「射擊」的密度或時間（即輻照劑量）就要相應增加。但隨輻照劑量的增大，滅菌過程對材料的破壞也隨之增大。因此，對於採用輻照滅菌的器械產品，控制醫療器械產品的生物負載的水平就顯得格外重要，另外，由於找不到一種更耐輻照的生物指示物，輻照滅菌不能像濕熱滅菌和環氧乙烷滅菌那樣用生物指示物來控制產品放行。輻照滅菌只能按照GB18280和GB/T19973對滅菌過程進行確認，且需按照GB/T19973.1-2015 對生產過程引入的微生物污染因素進行監控。
5.
結語
綜上所述，本文從警戒限和糾偏限的定義、基於生物負載測定數據建立警戒限和糾偏限實施要點、超出警戒限和糾偏限的相關調查及生物負載測定與醫療保健產品滅菌標準關係等方面對GB/T19973.1-2015 進行解讀，ISO11737（GB/T19973 系列標準）與ISO11137（GB18280 系列標準）系列標準作為同一ISO項目組的起草標準，兩大系列標準間存在著莫大的關聯，對GB/T19973.1的標準解讀也應當與GB18280.1-2015、GB18280.2-2015、GB18279.1-2015、GB/T18279.2-2015 及GB/T 19973.2-2005 等標準聯繫起來，作為一個整體共同解讀。2017 年3 月23 日，由國家質量監督檢驗檢疫總局、國家標準化管理委員會發布公告（國家標準委2017年第6 號公告）稱，GB 15980-1995《一次性使用醫療用品衛生標準》等396 項強制性標準廢止。作為ISO 11737.1:2006的等同轉化標準的GB/T 19973.1-2015，提供了生物負載測定方法，能夠有效填補GB15979-1995 標準廢止帶來的監管空白，同時為了更好的與國外接軌和為了我國生產的醫療器械產品獲得更高的認可度，GB/T 19973.1-2015 這個標準對於指導國內醫療器械的微生物檢驗控制具有重大意義。
參考文獻
略
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