宮頸癌初篩中不同的HPV檢測方法的一致性：系統綜述

臨床中經常會碰到下面這種情況：某個病人在甲醫院做HPV檢查，結果是陽性，但是短期內在乙醫院做HPV檢查，結果是陰性。甚至在同一個醫院採用不同方法做HPV檢測，結果都不同。究竟應該相信哪個結果呢？這種情況的發生率有多高（也就是檢測陽性結果的不一致性有多高）？ 為什麼會發生這種情況？下面介紹的這篇系統回顧文章，估計能給我們一個初步的答案。

—— 鄧敏端

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目的

一些隨機臨床對照試驗顯示出HPV檢測在宮頸癌初篩中的作用，在一些國家，HPV為基礎的篩查將會取代細胞學為基礎的篩查。此外，HPV檢測對於HPV疫苗接種效果的監測也非常重要，可以觀察接種後病毒亞型的流行狀況。

作者對文獻中關於第二代雜交捕獲法（HC2）與其它方法進行比較，對陽性結果進行一致性評估的研究進行了系統回顧。

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方法

作者檢索了PubMed, Embase 和 Scopus三個資料庫，查找同時採用HC2及其它方法進行宮頸癌初篩的研究。本文的兩位作者負責制定納入的標準，而有三位作者則負責將納入的研究刪除不符合要求的數據。

如果數據包含了年齡的信息，則僅納入≥30歲女性的數據（因為這才是以HPV為基礎的篩查的目標人群）。

另外，對於為確認試劑診斷效能而設計的研究，僅納入用於特異性研究的部分數據（要求包括800例≤CIN1的婦女）。如果把用於確認敏感性的數據也納入進去的話（要求包括60例≥CIN2的婦女），那麼≥CIN2的比例會達到7%（60/860）。這一比例對於宮頸癌初篩的人群來說是高估了，因為宮頸癌初篩中≥CIN2的婦女一般≤2%。通過剔除≥CIN2的婦女（這部分人大多數細胞學結果異常），在一個完全初篩的人群中，試劑一致性可能會被低估。

假設篩查人群中≥CIN2的婦女比例普遍較低，試劑不一致性很可能會比較低。

在進行對照的試劑之間，陽性結果的一致性計算方法為：兩個試劑均為陽性的樣本數除以在一個或兩個試劑檢測為陽性的樣本數。Cohen』s kappa 值 ≥ 0.61可認為試劑之間具有較強的一致性，0.41～0.60可認為試劑之間具有中等的一致性。

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結果

共納入16項研究，這些研究發表於2006年～2015年之間。每項研究包括了392～6000個婦女。細胞學異常的比例從1.4%～13.1%，HPV陽性的婦女比例從6.1%～20.2%。有10個研究採用ThinPrep。

HC2分別跟9種檢測方法進行了比較。這9種檢測方法是APTIMA, Cobas, Abbott RealTime, Cervista, GP5+/6+, CLART, BD HPV test, Amplicor,及Linear Array。

一共有22組的比較。其中4組的kappa係數提示中等的一致性，另外18組的kappa係數提示較強的一致性。

HC2 與其它9種檢測方法的一致性介於48%～69%之間，換句話說，它們的不一致性為31%～52%。這意味著即便是與HC2一致性最高的檢測試劑，在陽性檢測結果中也有1/3是不一致的。其中，與HC2一致性最高的檢測試劑是Abbott RealTime和BD HPV test。不過，每種試劑的觀察數都較少。

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結論

目前商品化供應的10種檢測方法不能檢測出同樣的HPV感染。即使在最為理想的情況下，對於HPV陽性的病例來說，兩種方法之間的不一致性至少也達到了31%。

作者的觀點

儘管不同檢測試劑在檢出CIN2+病變的準確性方面總體上是接近的，但是在它們並不能檢出相同的感染者。

試劑的設計以及病毒檢測技術的差別可以解釋不同檢測試劑之間結果的不一致性。

1. 不同的檢測試劑針對的是HPV基因組不同的部分，大多數是針對病毒DNA，而APTIMA 針對的是病毒的mRNA。此外，採用長擴增子的試劑盒會比短擴增子的試劑盒HPV陽性率低。而在相同病毒進化枝中不同病毒亞型之間的序列同源性則有可能會導致與低危型病毒發生交叉反應，從而降低檢測的特異性。

2. 某些檢測試劑是專門針對提高HPV檢測敏感性而設計的，而有些試劑則需要在敏感性和檢出CIN2+病變的特異性之間取得平衡。但是最好避免檢出無關緊要的HPV感染。例如，HC2與大多數的PCR方法比較，其敏感性是偏低的，但是特異性會更高。

3. 對於某種取樣液基HPV檢測陽性的截斷值經過優化之後，再應用於另一種液基的話就不一定是最優的了。

4. 納入的研究有不同的樣本處理流程。此外，還需要關注樣本的保存時間、保存條件，以及DNA提取的質量、實驗室工作人員的經驗等因素。

關於樣本來源的問題

本研究分析的是宮頸癌初篩人群的情況。當樣本來源（初篩或者其它場合）模稜兩可的時候，這項研究就會被排除。其目的主要是為了避免「範圍效應」（spectrum effect），即納入了來自轉診病例的樣本（非篩查人群）。

因為轉診病例主要是細胞學異常的HPV感染者。與初篩人群（細胞學多數是正常的）相比，她們HPV感染的時間更長，平均的病毒載量更高。在以HPV為基礎的初篩中，細胞學正常但HPV+的女性數量超過細胞學異常且HPV+者，此時，HPV檢測的一致性要遠低於轉診人群。

雖然目前關於轉診人群的研究數量不斷增加，但將來需要更多地研究初篩中HPV檢測的一致性問題。

儘管經過仔細而廣泛的文獻檢索，但最終本研究僅能納入22項在初篩人群中的對照研究。

HPV疫苗接種後HPV感染狀況的監測

對於HPV疫苗接種後HPV感染狀況的監測，試劑的選擇同樣也是很重要的。在Horizon研究中，CLART與cobas在檢測HPV16亞型的陽性結果一致性為71%，18亞型為72%。這個結果提示在目前市場上供應的分型檢測試劑也存在差別。

因此，為了保證準確了解疫苗接種後HPV型別變化情況，開展類似研究時接種與未接種隊列都應該採用同種檢測試劑。

（鄧敏端摘譯）

文獻引自：

Concordant testing results between various human papillomavirus assays in primary cervical cancer screening: systematic review.

de Thurah L;Bonde J;Lam JUH;et al.

Clin Microbiol Infect.2018V24N1:29-36

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