基因「剪刀」可加速特定基因遺傳

CRISPR可增加雌性實驗鼠將特定基因傳給後代的幾率。圖片來源：ISTOCK

近日，研究人員首次使用被稱為基因「剪刀」的基因組技術CRISPR加快哺乳動物特定基因的遺傳。這種極具爭議的基因驅動策略幾年前在實驗室飼養的昆蟲中得到證明。因為它能在整個物種中迅速傳播一種基因，從而激發了人們利用致命基因消滅瘧蚊等害蟲的夢想。現在，被消滅的對象或許還有具有破壞作物或能致病的哺乳動物，如兔子和老鼠。

不過，這項新研究的目的是創造新實驗鼠品種，而不是消滅野生種群，它表明基因驅動對嚙齒類動物的作用不如對昆蟲有效。儘管如此，澳大利亞阿德萊德大學分子遺傳學家Paul Thomas稱，這是「在哺乳動物基因驅動技術方面邁出的重要的第一步」。

近日，美國加州大學聖迭戈分校遺傳學家Kimberly Cooper團隊在預印本伺服器bioRxiv上發表了這項研究。該團隊包括Ethan Bier和Valentino Gantz，他們在3年前證明CRISPR技術可以對果蠅進行一種高效的基因驅動。該團隊表示已將這項研究成果提交給同行評議雜誌。

「這是一項非常好的研究，而且意義重大。」澳大利亞堪培拉約翰·科廷醫學院老鼠遺傳學家Gaetan Burgio說，「關於嚙齒類動物的基因驅動，我們還一無所知。我們都認為它與蒼蠅的效率是一樣的，但結果卻大不相同。」

加州大學聖迭戈分校的研究人員設計了攜帶DNA切割酶Cas9的雌鼠以及攜帶嚮導RNA（gRNA）的雄鼠——gRNA能將Cas9運送到基因組的一個特定目標上，再加上一個可以修飾皮毛顏色的基因。Cas9和gRNA是CRISPR的兩種成分。

Cas9切割後，一個細胞會修復損傷，它是基因驅動成功的關鍵。這個細胞既可以重新連接被切斷的DNA鏈，也可以通過插入新的DNA片段彌補缺口，這一過程被稱為同源定向修復（HDR）。

研究人員利用一種基本生物現象迫使細胞向HDR靠近。在減數分裂期間，他們對Cas9進行了控制。這一細胞分裂過程有助於產生精子或卵子。在減數分裂期間，染色體會自然地交換DNA，而在這些交換過程中，細胞只允許進行HDR。

結果顯示，該策略在雄鼠中無效，可能是因為精原細胞在減數分裂前經過了正常的有絲分裂。但在雌鼠中，基因驅動成功了。它將許多卵細胞的毛色修飾基因複製到了伴侶染色體上，這將顯著提高後代繼承該基因的幾率。

在一隻雌鼠身上，79%的卵細胞最終都在兩條染色體上攜帶毛色修飾基因。如果它與沒有該基因的雄性交配，大約90%的幼仔會遺傳該基因。Cooper等人寫道，這種策略可以加速培養具有引入或受損基因的老鼠。

世界上最大的轉基因鼠生產商傑克遜實驗室技術評估和發展部的負責人Michael Wiles表示，該方法可能「非常有用」,人類的許多疾病都是由幾個基因畸變引起的，而且製作小鼠模型模仿這些疾病緩慢而艱難。Wiles說，有了這樣的基因驅動技術，5年的工作可以在1年內完成。

儘管這項新研究的目的僅僅是設計實驗鼠，但麻省理工學院進化生物學家Kevin Esvelt說，這讓他感到擔憂。他認為該技術形成的小鼠可能被釋放到野生環境中從而產生不良影響。「令人不安的是，這項研究並沒有明確提到保障措施。」Esvelt說。

然而，基因驅動可能會在幾代後停止在鼠群中擴散。因為Cas9和gRNA的基因在不同的染色體上，它們會逐漸分離從而失效。在預印文本中，研究人員強調了為野生哺乳動物創造高效基因驅動的持續挑戰。他們得出結論說：「關於基因驅動很快會被用於減少野外入侵性嚙齒類動物數量的樂觀或憂慮，都可能為時過早。」（魯亦）

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