以毒攻毒：杜克學者病毒治療癌症取得重大進展

武俠小說里的主人公常常身中奇毒，而解毒的終極辦法莫過於以毒攻毒。金庸先生《神鵰俠侶》里的情花，可謂是劇毒無比。如若全身為情花所傷，須在十二個時辰內服解藥，否則疼痛日增，三十六日內便會斃命。然而，如此劇毒之物的解藥竟然是同樣奇毒無比的斷腸草。

面對癌症這個頑固的疾病，科學家們也嘗試運用「以毒攻毒」的思路，使用一些特殊的病毒去治療癌症。上世紀50年代，一名宮頸癌患者在感染狂犬病病毒後，其腫瘤也隨之消退，這引發了醫學界的關注。

由於當時科技發展的局限，一些人不得不使用未減毒的病毒甚至是被病毒感染的組織液去治療腫瘤。雖然取得了一定的效果，但是卻有著極強的毒副作用，所面臨的最大挑戰是如何避免病毒在破壞腫瘤細胞之後對機體正常細胞產生損傷。

隨著基因工程技術的發展和運用，病毒毒株得以改良，這使得用病毒治療癌症的安全性有了一定的提高。1991年，Martuza等人在《科學》（Science）雜誌上撰文，第一次報道了轉基因單純皰疹病毒在惡性膠質瘤治療中的運用，該研究成為現代病毒治療癌症的開端。

現代醫學用病毒治療癌症，其原理是通過對自然界存在的一些致病力較弱的病毒進行基因改造製成特殊的溶瘤病毒，利用腫瘤細胞表面分子的特殊性來選擇性地感染腫瘤細胞，而後在其內大量複製並最終摧毀腫瘤細胞。同時這些病毒還能激發人體免疫反應，吸引更多免疫細胞來殺死殘餘癌細胞。

近來，利用病毒「以毒攻毒」治療癌症的研究又有了新的進展。2018年6月26日，杜克大學的科學家發布了一項重磅成果：科研人員使用一種轉基因病毒「人鼻炎病毒和脊髓灰質炎病毒的雜合病毒株」（PVSRIPO），對晚期腦癌（晚期膠質母細胞瘤）患者進行治療，結果發現，21%的患者存活期超過了3年，是傳統化療生存率的5倍。該研究發表在世界醫學界頂級期刊《新英格蘭醫學雜誌》（The New England Journal of Medicine）上。

創刊200餘年的《新英格蘭醫學雜誌》，是世界最頂尖的醫學研究學術期刊之一

脊髓灰質炎病毒常侵犯中樞神經系統，損害脊髓前角運動神經細胞，導致肢體鬆弛性麻痹，因其感染多見於兒童，故起引起的疾病又名小兒麻痹症。脊髓灰質炎病毒通常情況下只能定向攻擊人體神經元細胞，原因之一就是神經元細胞上一定的CD155分子，當脊髓灰質炎病毒進入人體後，其特殊的分子作用機制會迅速鎖定CD155分子從而瞄準神經元細胞。

人體內的CD155分子由Bernhardt等人於1989年最先發現。在正常情況下，除神經元細胞外，人體細胞表面很少有CD155 抗原存在，而膠質母細胞瘤表面卻大量存在的CD155分子。如此一來，脊髓灰質炎病毒便能很好的定向鎖定膠質母細胞瘤。

雖然脊髓灰質炎病毒能夠鎖定膠質母細胞瘤，但是卻不能感染膠質母細胞瘤並在細胞內複製。為了解決這個問題，科學家利用基因工程技術，將鼻病毒2型的核糖體進入位點（IRES）元件裝到了脊髓灰質炎病毒上，製成了重組病毒PVSRIPO。如此一來，PVSRIPO重組病毒便具備了感染膠質母細胞瘤的能力。

為了驗證PVSRIPO重組病毒對於癌症治療的有效性和安全性，杜克大學Darell D. Bigner的研究團隊在2012年便啟動了首個臨床試驗。他們招募了61名腦腫瘤患者，這些對象全部達到世界衛生組織（WTO）顱腦腫瘤分級IV級（此時化療、手術等方法都已經徹底失去價值）。科學家在實驗過程中，運用PVSRIPO重組病毒對他們進行治療和研究。

患者生存率曲線圖，圖中橫坐標表示時間，單位為月；縱坐標表示生存率。藍色曲線為接受PVSRIPO重組病毒治療的實驗組，而紅色曲線則為對照組。可以看見，PVSRIPO重組病毒治療顯著的提高了膠質母細胞瘤癌症患者的生存率。圖片來源於研究論文原文。

接受治療的患者中，有21%的人生存時間超過了3年，其中最早接受治療的2名患者生存期甚至接近6年，而過往同類患者的3年生存率僅有4%。本次試驗數據截止時，8名接受溶瘤病毒治療的患者依然保持著病情穩定，其中兩名患者的腦內已經檢測不到腫瘤。對於這樣的效果，杜克大學Darell Bigner教授激動地說，「我研究腦腫瘤已經超過50年了，卻從來沒見過這麼好的治療成果。」

在治療的安全性上，PVSRIPO重組病毒也表現得較為良好。在實驗中，69%的患者沒有或只出現了較小的不良反應，主要表現為抽搐、頭疼、輕偏癱等神經系統癥狀。這些不良反應與化療等傳統癌症治療方法出現的不良反應相比，要輕微、溫和許多。科學家繼續研究發現，即便加大劑量治療，也只有19%的患者發生嚴重不良反應。

不過值得注意的是，在治療過程中有一名患者因為腦水腫去世，這可能與病毒感染有關。這一遺憾同時也警示著科研工作者，應該時刻留心和避免病毒對人體的潛在傷害，繼續提升癌症病毒療法攻擊目標的專一性和安全性。

研究人員稱，將脊髓灰質炎病毒與其他批准的療法相結合癌症治療可能更加有效。目前團隊正在進行進一步研究，他們將脊髓灰質炎病毒與化療藥物洛莫司汀結合，用於複發性膠質母細胞瘤治療。我們期待杜克大學該團隊能繼續取得新進展，為癌症治療帶來更多希望。

參考文獻：

1. Martuza, R.L., Malick, A., Markert, J.M., Ruffner, K.L. and Coen, D.M. (1991). Experimental therapy of human glioma by means of a genetically engineered virus mutant. Science, 252(5007), 854-856.

2. Desjardins A., Gromeier M., Herndon J.E., et al. (2018). Recurrent glioblastoma treated with recombinant poliovirus. New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa1716435. In press and available online.

3. https://www.npr.org/sections/health-shots/2018/06/26/622610333/doctors-try-genetically-modified-poliovirus-as-experimental-brain-cancer-treatme

4. https://www.genengnews.com/gen-news-highlights/brain-cancer-gets-the-polio-treatment/81255959

本文撰稿：張翼

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