氯吡格雷聯用SSRIs：合理選葯，規避風險

醫脈通導讀

《來點評》欄目立足於領域前沿研究，並邀知名專家/一線臨床醫生分享精彩見解，旨在為國內精神科同仁搭建橋樑，實現研究成果向臨床實踐的轉化。

本期《來點評》，我們邀請到南方醫科大學南方醫院 蘇梅蕾主治醫師及北京大學第六醫院易嘉龍主任，從一項大型隊列研究出發，圍繞聯用SSRIs類抗抑鬱葯對氯吡格雷療效的影響發表了觀點。

作為臨床應用廣泛的抗血小板藥物，氯吡格雷（Clopidogrel）是急性冠脈綜合征治療的基石。它是一種前體藥物，其激活過程依賴細胞色素P450（CYP）酶系統的介導，而CYP2C19的活性可影響氯吡格雷的療效。

另一方面，多達40%的冠脈疾病患者不同程度地受到抑鬱的困擾。主流指南推薦，選擇性5-HT再攝取抑製劑（SSRIs）應作為此類共病患者的一線抗抑鬱葯，但部分SSRIs可抑制CYP2C19酶，進而在理論上降低氯吡格雷的療效。然而，目前尚無基於人群的探討氯吡格雷與SSRIs相互作用臨床意義的研究。

在這一背景下，多位美國學者於American Journal of Cardiology發表了一項大型隊列研究，以探討氯吡格雷聯用SSRIs對冠脈疾病患者缺血及出血結局的影響。該研究採用美國5個資料庫的數據，對1998年1月1日至2013年12月31日期間使用SSRI並啟動氯吡格雷治療的成人患者進行了分析。

根據所使用的SSRI對CYP2C19的抑制作用，患者被分入抑制性SSRI暴露組或非抑制性SSRI暴露組；抑制性SSRI包括氟西汀和氟伏沙明，非抑制性SSRI包括西酞普蘭、艾司西酞普蘭、帕羅西汀和舍曲林。患者經傾向性評分配對，同時暴露於氯吡格雷和SSRI的時間作為隨訪時間（主要分析），或隨訪至氯吡格雷初始治療180天後（敏感性分析）。研究終點包括複合缺血事件（心肌梗死、缺血性卒中或血運重建手術）及複合主要出血事件（消化道出血或出血性卒中）。

最終的傾向性評分匹配隊列包括9281例CYP2C19抑制性SSRIs合併氯吡格雷治療者，以及44278例非抑制性SSRIs合併氯吡格雷治療者。主要研究結果顯示：

一、主要缺血事件終點：

表1 氯吡格雷合併SSRI對臨床結局的影響

如表1，與接受非抑制性SSRI治療的患者相比，接受CYP2C19抑制性SSRI治療的患者缺血事件風險增加（HR 1.12；95%CI 1.01-1.24），具有統計學意義。

圖1 基於年齡分層的研究終點風險比（HR）

如圖1，年齡≥65歲的患者中，接受抑制性SSRI治療者的任意缺血性事件風險升高達22%（HR 1.22；95%CI 1.00-1.48），支架植入風險增加39%（95%CI 1.08-1.78），經皮冠狀動脈腔內成形術（PTCA）風險增加38%（95%CI 1.05-1.81），均具有統計學意義。

二、主要出血事件終點

如表1，與接受非抑制性SSRI治療的患者相比，接受抑制性SSRI治療的患者複合出血事件風險有降低趨勢（HR 0.76；95% 0.50-1.17），但未達到統計學意義。

本項基於人群的大樣本量研究表明，在已應用一種可抑制CYP2C19的SSRI的情況下啟動氯吡格雷治療，可能導致後者的療效有所下降，甚至升高缺血性事件發生的風險。針對伴有抑鬱的心血管疾病患者尤其是老年患者選擇抗抑鬱葯時，應考慮到這一因素。

文獻索引：Bykov K, Schneeweiss S, Donneyong MM, et al.Impact of an Interaction Between Clopidogrel and Selective Serotonin Reuptake Inhibitors[J].Am J Cardiol. 2017 Feb 15;119(4):651-657.

（專家按姓氏筆畫排序，排名不分先後）

近幾年，冠心病的發病率和死亡率在逐年遞增。大量研究證明，抑鬱症可能是冠心病的一個獨立危險因素，並在冠心病的病程進展中起到重要的作用。與無抑鬱焦慮心理障礙患者相比，合併心理障礙的冠心病患者預測心血管事件及動脈粥樣硬化程度的生物學標誌物水平明顯升高。很多冠心病患者需要使用選擇性5-HT再攝取抑製劑（SSRIs）治療抑鬱和冠心病共病。氯吡格雷作為應用最為廣泛的抗血小板處方葯，常需和SSRIs聯用。因此，研究氯吡格雷與SSRIs相互作用對指導實際臨床用藥非常有價值。

氯吡格雷激活過程需要CYP2C19酶的介導。SSRIs類藥物中對CYP2C19酶抑制的有氟西汀和氟伏沙明，對CYP2C19非抑制性SSRI包括西酞普蘭、艾司西酞普蘭、帕羅西汀和舍曲林。這項基於人群的大樣本量研究表明，接受CYP2C19抑制性SSRI治療的患者發生缺血事件風險增加，複合出血事件風險有降低趨勢，氯吡格雷的有效性略有下降。

在臨床中對於合併冠脈疾病的抑鬱症患者，治療前應該先取得如心電圖、血常規、凝血功能等相關實驗室檢查結果，遵循低劑量起始用藥、緩慢加藥的原則，將潛在風險降至最低。

本項研究對於合併心血管疾病抑鬱患者的藥物選擇提供了循證證據。研究從機制入手，探討了不同SSRI藥物對氯吡格雷的影響，發現對CYP2C19有抑制作用的藥物，如氟西汀和氟伏沙明會減弱氯吡格雷的作用，從而可能增加出現缺血事件（如心肌梗死、腦卒中等）的風險。而非抑制性藥物如西酞普蘭、艾司西酞普蘭、帕羅西汀和舍曲林，相對風險較小。

很多研究表明，SSRI類藥物與異常出血風險增加之間存在關聯。研究發現SSRI類藥物可抑制血小板攝取5-HT並減少血小板內5-HT濃度，從而可能影響血小板聚集，導致出血風險增加。其次，在合併使用其他可致出血藥物時，可能會因為藥物相互作用而影響這些藥物的療效，導致出血風險增加，如本研究的結果所示。然而，也有研究觀察到出血與其他抗抑鬱葯之間也存在關聯，因此也有觀點認為更可能是抑鬱與出血之間存在關聯，而不是SSRI類藥物。

臨床實踐中，對於合併心血管疾病的抑鬱症患者，一方面可以考慮使用艾司西酞普蘭，因為其受體作用比較單一，合併其他藥物，如抗凝藥物時，對其他藥物作用影響較小，特別是在老年患者中需要注意藥物相互作用的問題。另一方面，可以考慮使用舍曲林，因為其對心臟影響相對較小。總的原則仍然是個體化的原則，針對患者病情的特點，結合考慮不同SSRI藥物藥理學特點來選擇。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！