最新突破，吉林大學利用新型鹼基編輯器實現單鹼基精確突變

2018年7月13號，吉林大學賴良學課題組首次利用新型鹼基編輯器（ABE 及CBE），成功培育了包括白化病，雙肌臀，早衰症，X-連鎖擴張性心肌病等模型兔，精確地模擬了此類疾病的發生髮展過程。相關研究成果於 7月13日在線發表於Nature communications （Highly efficient RNA-guided base editing in rabbit, DOI：10.1038/s41467-018-05232-2）。

建立精確模擬人類遺傳性疾病的動物模型，對於研究疾病發生機理和開發新的治療手段至關重要。近年來興起的高效基因編輯技術CRISPR/Cas9系統，已被廣泛應用於構建人類遺傳疾病動物模型。

該系統類似一把剪刀，可將DNA鏈中的基因切斷，但產生的突變常常是在目的基因內造成隨機的多個核苷酸的增加或缺失，甚至是大片段突變。然而，多數人類遺傳病是由單核苷酸突變造成。因此，利用傳統的CRISPR/Cas9系統很難實現精確模擬人類疾病單鹼基突變。

為了進一步提高單鹼基精確突變的效率，近期，一項結合 CRISPR/Cas9 和胞嘧啶脫氨酶的單鹼基編輯系統（BE3）及新型腺嘌呤鹼基編輯器(ABE7.10)被報道，其可特異性實現C·G到T·A或A·T到G·C鹼基轉換，而不造成DNA雙鏈斷裂，避免了因修複核酸鏈斷端而引起的隨機插入缺失，且大幅度降低了CRISPR/Cas9脫靶率。目前，該新型單鹼基編輯系統（BE3，ABE7.10）作為一種重要的基因編輯工具，已被應用於人類疾病治療、動物模型製備、動植物育種等相關研究領域。

兔作為生物醫學領域常用的實驗動物，其在遺傳、生理、解剖及神經系統上更接近人類，能更真實的模擬人類疾病的發病機制。因此，為了構建與人類疾病發生更為相似的疾病動物模型，課題組利用BE3 及 ABE7.10 新型鹼基編輯系統，精確靶向模擬人類疾病的無義突變、錯義突變和RNA錯誤剪切，並成功構建了白化病（Tyr無義突變）、雙肌臀（Mstn無義突變、HGPS早衰（Lmna RNA錯誤剪切）和 X-連鎖擴張性心肌病（Dmd錯義突變）等疾病模型兔。

該系統在基因編輯兔中的高效應用，不僅為相關疾病的發病機制及臨床前研究提供理想的疾病動物模型。同時，為畜牧業中精確靶向單基因突變，提高家畜的生產性，抗病新品種的培育中奠定相關的理論依據。

動物科學專業本科生劉志權，動物醫學學院研究生陳茂、本科生陳思宇為論文共同第一作者。李占軍、賴良學為共同通訊作者。該研究得到了國家重點研發計劃『幹細胞及轉換研究』 專項的資助。

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-018-05232-2

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