葯神不神！越鼓勵仿製葯，就越要保護原研葯

「可怕的不是生病了沒藥吃，而是吃不起。」

來源:新財富雜誌(ID:xcfplus)

作者:丁曉峰

最近國產電影《我不是葯神》刷爆全網，收穫了無數人的眼淚，以及感動背後的發人深省。《我不是葯神》的成功很大程度上在於它以戲劇化的方式演繹了一個直擊人心的現實：一方面，病人為支付高價的原研葯而傾家蕩產，另一方面購買療效差別不大的仿製葯又涉嫌違法。

「可怕的不是生病了沒藥吃，而是吃不起。」一句簡單的台詞，道盡了所有的心酸無奈與矛盾糾結。穿越生與死、情與法，仿製葯和原研葯之間到底有著怎樣的「愛恨情仇」？

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仿製葯不等於假藥

首先需要明確的是，仿製葯不等於假藥，仿製葯也有合法與非法之分。而合法與否，在於該葯是否獲得相應的國家上市批准。電影男主人公原型陸勇所購買的印度仿製葯Imacy並未得中國的批准，所以屬於假藥。下文提及的仿製葯，非另行說明均指合法的仿製葯。

仿製葯的市場頗大，當今世界上的處方藥品，80%均為仿製葯，而在中國更是佔到了95%。且除了印度和中國，發達國家中瑞士、以色列、美國也均是仿製葯生產大國。而生產仿製葯的，不光是不知名的小藥廠，還包括世界上數一數二的大廠。比如，世界排名第二的諾華葯業，旗下的山德士也是世界上銷售第二的仿製藥廠。《我不是葯神》中化名提及的治療慢粒白血病的格列衛，正是出自諾華葯業的原研葯。

每種原研葯都有一定的專利期，待過了專利期，或是專利權失效，其它藥廠就有權利仿製相同的葯，各個國家都鼓勵這種行為。這是因為，在市場獨佔期內，一般原研葯只有一家廠商在售賣，定價相當貴，而仿製葯一旦進入，激烈的競爭會讓價格下降很多，而價格下降意味著病人負擔減輕、國家相關保險支付減輕。據相關統計，一般而言，仿製葯的價格在原研葯的1/20左右。單就美國一個國家，2005-2014年間，低價仿製葯價就為醫藥系統節約了1.68萬億美元。

正出於此，1984年，美國頒布的《藥品價格競爭和專利期修正案》同時涵蓋了原研葯保護和仿製葯合法競爭的內容，規範了仿製葯競爭規則，使仿製藥行業成為正規的合法行業。

該法案之前，原研藥專利未到期前，不允許研製仿製葯，而這個法案撤銷了該條限制，使得仿製葯能夠儘早地研發出來，在原研藥專利權失效時同步上市，儘快地降低醫療成本。該法案甚至還鼓勵仿製葯在原研藥專利到期前就發起專利挑戰，一旦專利挑戰成功，意味著司法判定此仿製葯不侵犯原研藥專利，可以即刻上市。為了加大這種鼓勵，第一個專利挑戰成功的首仿葯，會享有180天的仿製葯獨佔期，在這期間，美國食品藥品監督管理局(Food and DrugAdministration，以下簡稱FDA)不再批准其它仿製葯上市，首仿葯在180天內以原研葯60%-90%的價格銷售，可以迅速地回收成本。

與新葯申請相比，仿製葯申請省去了耗時耗力的臨床實驗，取而代之較為簡單的生物等效性實驗，極大地降低了申請的難度。但即便如此，仿製葯的合法上市也絕不算輕鬆，需要遵循複雜的流程（圖1、2）。

仿製葯在中國和美國上市，從申請日開始計算到最終被批准上市（如果順利的話），均至少需要3年左右時間。仿製葯若要在美國上市，從仿製葯生產商的硬體符合性建設、上游供應商GMP審計到FDA的ANDA（Abbrevitive NewDrug Application）申請，再到FDA現場檢查、拿到批文，前後大致需要32個月，並且這個時間裡並沒有包括研發。從所需資金上看，如果中國葯企想要申請在美國上市仿製葯，不考慮cGMP認證的費用，需1000萬元。cGMP費用則依據藥廠自身硬體條件而差別較大。

圖1：美國仿製葯上市流程

圖2：中國仿製葯上市流程

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原研葯 VS 仿製葯：攻與防

「為什麼一顆葯的成本只有0.5美元，卻能賣到500美元的價格？

因為那是第二顆葯的成本，第一顆的成本是50億美元。」

福布斯統計了過去十年間98家醫藥公司的新葯研發成本，擁有8-10種專利葯的大型公司推出一種新葯要投入50億美元之多。2014年，美國塔夫茨大學藥物發展研究中心（Tufts CSDD）的報告也顯示，如今，開發一種新的處方葯，平均成本已經達到了26億美元，而新葯上市前的三期臨床實驗需要約10年時間。因此，原研葯的高定價是為了能在專利期回收巨額成本以及創造利潤的必然選擇。

表1：美國主要原研葯與仿製葯的價格差別

與之相比，仿製葯的研發費用會成數十倍減少，並且還可以省去臨床實驗，取而代之的是相對輕鬆的生物等效性實驗（耗費約為300萬元）。這是因為仿製葯的研發主要集中在如何生產業已證明有效的藥物，並且藥物的化學式也是公開的，兩者的難度與風險不可等量齊觀。

仿製葯生產的成本得以極大壓縮，再加上眾多生產商湧入，使得仿製葯售價相比原研葯極其低廉。以全球暢銷葯波立維為例，波立維（也稱為：氯吡格雷）由法國賽諾菲生產，是一種血小板聚焦抑製劑，具有強大的抗血栓作用，長期以來是全球抗血栓藥物市場的霸主，雄踞世界暢銷葯第二的寶座。2011年是專利期最後一年，其銷售額達到99.3億美元巔峰，問鼎全球最暢銷藥物。然而，2012年專利期一滿，仿製葯大量湧入，價格很快下降至原研葯的1/40，當年賽諾菲的全球銷售額腰斬至50億美元左右，並逐年下降，2016年已經只有17億美元，不到原來的1/5，相當慘烈。專利期滿，作為高富帥的高價原研葯，往往一夜之間就被打成窮丑挫。

圖3：1998-2016年波立維全球銷售額（億美元）

在如此巨大的價差衝擊下，絕多大數原研藥廠在該葯的專利期滿後生產難以為繼，不少原研藥廠最終會選擇降價，或者乾脆退出該市場。

對原研葯的第一次衝擊來自首仿葯。首仿葯的申請與獲得批准需要在原研藥專利到期前，如果原研藥專利已到期後才獲得上市批准，將無法獲得180天獨佔期。首仿葯需要在進行ANDA申請時對原研葯發起專利挑戰，聲明本仿製葯未對原研葯侵權。事實上，多數有準備的仿製藥廠都會積極地申請成為首仿葯，它們會在首仿葯開放申請日的第一天進行申請。

面對首仿葯和仿製葯的競爭是每個原研葯的宿命，所以從原研葯的研發開始，廠商就會有意地構建專利壁壘。比如在該核心專利周邊如工藝、適應症、晶體等申請多個相關專利，各專利到期時間不一，並且各專利可以補充新專利，以此來封堵仿製葯仿製路徑，提高仿製難度。仿製藥廠往往要仔細研究原研藥廠的專利布局，以防止遺漏、使用了原研葯已經擁有的專利，而造成專利挑戰失敗。而原研藥廠會有相應的策略應對，它們會通過合作，將自己的周邊專利放置在其它企業，目的是為了迷惑仿製藥廠，讓仿製藥廠無法收集完整信息，最終造成專利挑戰的失敗。

因此，專利挑戰不確定性相當大，一旦訴訟失敗，首仿藥廠將承擔數倍於仿製葯研發費用的巨額訴訟費，並且將不得銷售仿製葯，不少實力較弱的廠家會因之退出申請。即便仿製藥廠歷經艱辛，繞過了原研藥廠的專利網路，等來了有利於自己的裁決，但原研藥廠仍留有後手。

不少大廠會採取授權仿製葯策略，即授權子公司生產仿製葯，因為子公司隸屬於原研藥廠，授權仿製葯可隨時上市。如果司法判決競爭對手的首仿葯上市，那麼原研藥廠就會將自己的授權仿製葯推出市場，參與競爭，從而削弱首仿葯180天獨佔期的價值。在高舉「大棒」的同時，原研藥廠也會拿出胡蘿蔔，提議與首仿藥廠合作，共同銷售授權仿製葯，而首仿葯必須推遲上市時間，這樣雙方可共同分利。

1985年，ICI正是利用這個策略迫使仿製藥廠Barr與之和解，Barr和ICI共同銷售ICI的授權仿製葯Nolvadex，因Barr和ICI共同壟斷了生產Nolvadex的技術，直到2002年以前，美國市場上沒有出現任何競爭。這個訴訟案後，授權仿製葯策略迅速發展起來，成為許多原研葯大廠反制的選擇。

3

不可調和的矛盾？

各國相繼制定仿製葯審批法規，其實是在鼓勵仿製葯的生產。然而，越是鼓勵仿製葯，就越要保護原研葯。

仿製葯與原研葯的界線，是專利權。專利權未失效前，對原研葯的專利保護要到位，這樣原研葯才能夠通過市場獨佔快速地回收成本，實現利潤；反之如果專利保護不到位，過度縱容仿製葯，那麼原研藥廠無法順利回收成本、獲取應有的利潤，會打擊原研藥廠研發動力，最終影響患者利益。而另一方面，在做好專利保護的基礎上，要積極鼓勵仿製葯儘快上市，制定相關的法律，明確仿製葯上市規則。

美國的醫藥研發之所以世界領先，就在於它的法律法規儘力在鼓勵仿製葯和保護原研葯上取得平衡，尤其對原研藥專利保護得十分到位。同時，美國也不會像多數國家一樣對原研葯進行價格管制，人為地壓低葯價，原研藥廠有充分的動力和能力去開發更多藥物。

中國是實行藥品價格管制的國家，對相當多藥物實行指導價管理，這一定程度上會導致藥廠因無法實現合理的利潤而減少供應，甚至停止供應。在中國用於治療甲亢的基礎用藥他巴唑，一瓶100片，可吃一兩個月，定價1.8元。聽起來美好，但因價格被極端壓縮，醫院不願意開此葯，藥廠沒有利潤，最終放棄生產。2013年，國產他巴唑斷貨，病人只能買貴30倍的進口他巴唑。2010年，北京大學醫藥管理國際研究中心發現，全國共存在284種廉價藥物的短缺現象，這些多數是醫療機構大量使用的常用藥，比如西地蘭注射液、去氧腎上腺素注射液等，如果供應不上，患者只能選擇進口葯替代。

那麼，矛盾就出現了，一方面是對原研藥專利保護不力，這將降低原研藥廠研發動力，最終不利於人類福祉；而另一方面，價格高昂的原研葯，讓病人不堪重負。

要解決這一矛盾，首先是要在對原研藥專利保護到位的基礎上，創造合理的制度和環境提高仿製藥廠的研發能力，從而有效地在專利期結束後降低原研葯價。

第二種方法，事實上藥廠追求的是整體利潤，如果能夠提升銷量，那麼藥廠是願意降價銷售的。以中國為例，會以把藥物納入國家醫保目錄作為談判的條件，爭取較低的價格，而一旦納入國家醫保目錄，那麼其銷量有巨大的增幅，最終能滿足藥廠的利潤需求。如果一個跨國保險機構能把幾個國家的病人聯合起來，作為共同體跟藥廠談判，那麼預計可以取得更低的價格。疾病是沒有國界的，對抗疾病也可以不分國界，這也是《我不是葯神》中所傳達的信念。

4

20家製藥廠瓜分80%的仿製葯市場

新葯的開發費時費力，顯然只能是少數藥廠寡頭的遊戲，瑞士擁有全球最大的藥廠諾華和羅氏，而美國則擁有世界前十大藥廠中的6家。

在仿製葯領域，同樣是20家製藥廠統領著80%的市場。Evaluate Pharma統計顯示，2014年全球仿製葯銷售總額742億美元，前20家仿製葯總計創造了617億美元銷售額。其中，最大的四家分別市場份額分別為：梯瓦（Teva）12%，山德士（Sandoz）11%，邁蘭（Mylan）9%，艾爾建（Allergan）9%。2015年，Teva收購Allergan，市場份額躍升至21%，市場只剩下三個寡頭Teva、Sandoz、Mylan。

圖4：2014年全球市場份額最大的10家仿製葯公司

仿製葯的生產商絕非人們想像中的設備簡陋、衛生條件差、打一槍換一個基地的山寨工廠。恰恰相反，頭部仿製藥廠一般有很大的規模、悠久的歷史和深厚的科研功底。

Teva成立於1901年，現有員工接近5萬名，發跡於以色列，成功於歐美，目前位列世界前十大製藥公司，也是仿製葯第一大廠，2015年營收187億美元。2015年，Teva一共獲得23個ANDA文號，累計獲得超過500個ANDA文號，而待審還有326個；2015年美國PIV ANDA（第四聲明）申請一共58個，而Teva獨自就有25個，接近半壁江山，坐實其仿製葯第一把交椅的稱號。

Sandoz於1886年創立於瑞士，1996年被瑞士諾華葯業併購，員工總數27000人，歐洲和美國是其主要市場，分別佔48%與34%營收，2015年營收92億美元。其聚焦於複雜高附加值的藥物生產，主要定位於生物仿製葯，目前生物仿製葯銷售額已佔總銷售額50%,在生物仿製葯領域是無可爭議的全球領導者。2019年，全球銷售額前5的生物葯都要到期，而Sandoz都已經做好準備，未來營收會有大幅增加。

雷迪（Dr.Reddy"s）是印度最大的仿製藥廠之一，成立於1984年，員工超過15000人，營收過24億美元，仿製葯銷售額佔全球2.4%。雷迪從單一的原料葯業務，通過大量的併購和建立獨立研發部門，轉向多元化仿製葯生產；與此同時成功地由本地、中東南美等非規範市場切入升級到歐美規範市場，僅2016年雷迪就提交了79個ANDA申請和3個NDA申請，而79個ANDA申請中，有18個是首仿葯申請。另一方面，雷迪不再滿足普通仿製葯，而轉向高利潤的首仿葯和生物仿製葯，2002年取得禮來公司的「重磅炸彈」葯百憂解（prozac）首仿權，僅獨佔期就帶來了6000萬美元收入。

在發展中國家中，印度和中國是兩個最大的仿製葯生產國。印度出口的藥品，仿製葯佔比已達100%，而在中國，95%的藥品批文是仿製葯。事實上論規模，中國的仿製葯工業甚至是印度5倍，然而為什麼「世界藥房」的稱號落在印度頭上呢？除了印度原來的專利法不對食品、藥品授予產品專利，不對藥品專利予以保護之外，印度在仿製葯生產中佔盡先機；也因為中國仿製葯業雖大但不強，發展無序，問題多且嚴重。

中國仿製葯業的主要問題有三個。首先，對低端原料葯市場的傾斜過重，原料葯污染嚴重且利潤稀薄。事實上，無論是歐美髮達市場還是作為「世界藥房」的中低端仿製葯市場印度，都是從中國進口原料葯。中國醫藥工業總產值「十一五」、「十二五」複合增長率分別為23%與15.7%的高速，主要貢獻就來自於原料葯。原料葯生產污染嚴重，並且利潤稀薄。近年來，中國的化學製劑和生物製劑開始有了不錯的發展，但仍需再上一個台階。

其次，中國仿製葯質量跟原研葯質量相比差距較大。正因為仿製葯質量得不到保證，所以醫院招標藥物，同一種適應症一般會招兩個藥廠的藥物，其中一個必為原研葯。也正是這個原因，即便原研藥專利已過期，仿製葯大量進入市場，來自國外的原研葯，在定價仍高的情況下，市場份額仍然很大。

中國仿製葯質量差有其歷史與現狀的原因。2007年之前，國家葯監局的批文發放過多，對仿製葯的質量審核過於寬鬆，目前中國製藥企業多達4700家，集中度很低。大量企業進入競爭並不是問題，問題出在市場自由競爭受阻上。因為葯企是地方納稅大戶，且關係著地方就業，地方政府往往實行地方保護主義，加上醫療系統最重要的藥品購買方——醫院歸屬地方政府管理，醫療往往會選擇地方的葯企作為藥品供應方，劣質葯企難以出清。這也就是中國仿製葯業存在的第三個問題。

不過，2016年，國家正式推行仿製葯一致性評價，參考了美國仿製葯上市的法律法規，目標是通過一致性評價政策，出清劣質仿製葯企，目前仿製葯產業整合正在進行時。

一致性評價中投資標的

華海葯業（600521），成立於1989年，是中國仿製葯企的佼佼者，公司前期通過購買的方式獲得了諸如賴諾普利等品種的ANDA文號，2011年公司首個自主研發申報的ANDA品種多奈哌齊獲批；2014年起，公司ANDA文號獲批明顯加速，2015年和2016年各獲得5個，2017年獲得10個，2018年公司新獲批吡格列酮和坎地沙坦酯氫氯噻嗪兩個ANDA品種，逐步從申報期進入收穫期。中國一致性評價政策規定，凡是在美國取得ANDA文號的，可以快速在中國通過一致性評價。華海葯業乘著一致性評價風口，出口轉內銷，號稱製藥業的「海爾」。目前中國藥品與食品監督局CFDA公布前四批一致性評價品種中，華海葯業囊括10個品規，8個品種，是一致性評價最大贏家。

人福葯業（600079），成立於1993年，另一個有望成為出口轉內銷贏家的企業，其核心資產是麻醉業務，2008年與美國Enspire公司合作成立了普克公司（PuraCap Pharmaceutical LLC)，目前普克公司已進入收穫期，2015、2016年分別獲利ANDA批文，2015年即實現了扭虧為盈，銷售額在美國超2億。2016年，拆資5.5億美元完成對Epic Pharma及關聯企業的收購，Epic Pharma擁有杜冷丁等管制類藥物的生產資質和銷售經驗，與人福葯業的麻醉業務高度協同，同時Epic Pharma在研項目超過30個，截至2016年，大部分已提交ANDA申請，其中有3個是首仿申請。

華東醫藥（000963），其生產的仿製葯阿卡波糖有實力實現進口替代。阿卡波糖是治療糖尿病的一線用藥，未來三年仍有20%-30%的複合增速。華東醫藥生產的這一藥品2017年銷售收入突破20億元，市場佔比達30%，對應的原研藥廠拜耳佔比60%。華東醫藥能實現進口替代的前提在於質量過硬，以及兩個原因。

1.價格較低。2017年，華東醫藥的50mg劑型每片平均銷售價格為1.64元，拜耳的拜糖蘋50mg劑型每片平均銷售價格為2.09元，高出了0.45元。於一個需要常年口服阿卡波糖的患者，在每天吃6片的情況下，1年下來使用拜糖蘋的花費只比國產阿卡波糖多出986-1490元。事實上價格優勢並不大，關鍵在第二個原因。

2.抓住了基層市場。糖尿病的患者，農村的數量也十分龐大，2012年中國18歲及以上居民糖尿病患病率為9.7%，其中城市為12.3%，農村為8.4%，如果把醫療供給並不便利的四五線城市化歸為基層市場，事實上基層市場會大於中心城市。隨著分級診療政策的逐步推進，未來糖尿病基層醫療機構用藥市場潛力巨大，而華東醫藥深耕國內藥品市場多年，對基層渠道的掌控力顯著高於外企。

信立泰（002294）&樂普醫療（300003），球抗血栓藥物市場的霸主波立維（氯吡格雷），在中國的市場規模很大，2016年已達194億元，並且還有增長空間。而信立泰和樂普醫療均是波立維的仿製藥廠，市場佔比分別約為30%和10%，原研藥廠賽諾菲佔比60%。據各省中標信息，2017年75mg劑型的氯吡格雷，信立泰平均招標價格8.42元/片，樂普醫療平均招標價6.80元/片，賽諾菲平均招標價高達15.98元/片，比信立泰高出89%，比樂普醫療高出135%，信立春&樂普醫療的進口替代正在加速。

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新財富2018年7月刊

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