哮喘和氣道疾病淋巴細胞亞群的最新進展

Th2，哮喘中T細胞介導免疫的主角

IL-2、IL-4和IL-5可以將產生這些細胞因子的T細胞分成Th1或Th2細胞。 IL-4和IL-5促進B細胞類型轉換和嗜酸性粒細胞募集，使得這些T細胞和變應性疾病之間產生了密切關係。事實上，許多研究已經提示哮喘中產生2型細胞因子（IL-4，-5和-13）的T細胞比例增加，尤其是在支氣管肺泡灌洗液（BAL）和特應性哮喘患者的肺組織。此外，通過使用靶向並切割GATA3mRNA的脫氧核酶，通過減少GATA3表達（一種必需的Th2轉錄因子）試圖消耗Th2T細胞的策略，已被證明可改善過敏性氣道疾病的鼠模型中的氣道炎症，甚至在一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，也已證明可減輕變應原誘導的變應性哮喘患者早期和晚期哮喘反應。其中選擇性阻斷一種或多種相關細胞因子，有可能會使疾病完全治癒。目前已經開發出許多抗體，能選擇性地阻斷IL-4、-5和-13來治療變應性疾病。

傳統上，哮喘的Th2組分被認為是由Th2細胞產生的效應細胞因子造成的。然而，2010年發現的2型天然淋巴細胞（ILC2）已經對這一框架提出了挑戰。 ILC2缺乏譜系表面標記和抗原特異性受體，但其作用類似於Th2 T細胞，因為它們在IL-33或IL-25、IL-2、TSLP刺激後，會通過分泌IL-5和-13促進快速發生2型免疫應答。事實上，ILC2s是Th2對變應原、蛋白酶和蠕蟲感染的免疫反應的關鍵效應物，同時也介導病毒感染後的組織修復。 ILC2首先在腸系膜淋巴結中被鑒定出來，但它們在小鼠、人類的肺部，以及人類鼻息肉均可被檢測到。最近發現ILC2與哮喘存在較明顯的關係。

如前所述，過敏性哮喘一直被認為主要由Th2驅動。然而，證據表明Th1和Th2應答可能共存於哮喘中。一項研究檢測哮喘患者、非哮喘患者和非哮喘患者外周血單個核細胞（PBMCs）和BAL細胞產生Th1和Th2細胞因子能力的研究表明，哮喘患者獲得的T細胞在刺激後產生明顯更多的IFN-γ，而IL-4水平差別不大。該觀察結果提示Th1應答可能與哮喘中過敏原特異性Th2應答疊加。同樣，在一項對34名類固醇耐藥性哮喘患者的研究中，14名受試者幾乎沒有嗜酸性粒細胞，而其餘哮喘患者嗜酸性粒細胞和肥大細胞水平高。在這份報告中，有人認為非嗜酸性粒細胞性哮喘患者可能一開始也是典型的Th2型/嗜酸性粒細胞性疾病，後來才進展為觀察到的嗜酸性粒細胞缺陷型。根據這些發現，將Th1極化的T細胞轉移到預先存在的Th2過敏性肺病小鼠中，發現確實不能抑制疾病，反而增強了氣道功能障礙。

產IL-17的細胞能夠誘導明顯的炎症，主要是誘導中性粒細胞，並介導自身免疫性疾病和過敏性哮喘兩者的進展。 2010年，在過敏性哮喘患者的PBMCs中發現產生IL-17的CD4 + Th2型T細胞，可被稱為Th2/Th17細胞。對52位哮喘患者和25位對照者的研究發現，BAL中Th2/Th17細胞的數量與氣道功能降低和血嗜酸性粒細胞增多相關。對小鼠的研究表明Th2細胞可能獲得Th2/Th17表型。哮喘患者接觸增強IL-6的環境污染物可促進Th2分化為Th2/Th17。Th2 T細胞獲得Th17樣功能並與Th1細胞在哮喘患者肺中協同作用的能力證明了Th2 T 細胞可塑性可能促進不同的疾病機制。

1993年，發現了表達IL-9的CD4 + T細胞，形成了Th9亞群的基礎。雖然這些細胞在肺發病機制中的確切作用尚不清楚，但小鼠模型已證實IL-9可介導氣道炎症和重塑。事實上，在過敏性氣道炎症的小鼠模型中，使用單克隆抗IL-9抗體阻斷IL-9可保護小鼠免於氣道重塑和呼吸道功能障礙。相比之下，在人類中，IL-9阻斷對於過敏性哮喘的治療效果不佳，對於輕度哮喘患者和中度至重度哮喘患者，無法增強肺功能或減少藥物使用或哮喘惡化的發生率。總之，似乎IL-9雖然與過敏性炎症有關，但IL-9阻斷劑無法減輕癥狀表明它不可能獨立決定炎症走向。這些發現與早期研究一致，其中發現IL-9增強Th2炎症，但不足以獨立驅動炎症。

許多研究已經研究了IL-22在屏障表面的作用。這些研究的結論是IL-22可以是促炎，也可以是組織保護性的。IL-22究竟是促炎作用還是保護作用，似乎取決於其他細胞因子。在博萊黴素肺損傷模型中，發現Th17細胞是IL-22和IL-17的主要生產者。博來黴素給葯期間IL-22的阻斷改善了氣道炎症，提示IL-22起促炎作用；然而，在IL-17缺陷小鼠中，T細胞仍然產生高水平IL-22，但氣道炎症顯著減少，表明在IL-17缺失的情況下，IL-22起到保護作用。因此，IL22的促炎症功能取決於IL-17。在疾病的不同階段，IL-22也可能具有不同的作用。在卵清蛋白（OVA） - 哮喘模型中，在敏化階段期間中和IL-22，其類似於剛剛提到的博來黴素研究，顯著降低了由OVA鼻內攻擊導致的氣道炎症。相反，在致敏後中和IL-22，在鼻內OVA攻擊期間會導致氣道炎症增加。由於IL-22有許多來源，除了Th22外，還有Th1、NK、ILC、Th17等細胞，因此很難根據IL-22就能明確Th22細胞的作用。

最近，鑒定出可表達趨化因子受體CXCR5的T細胞群，其可存在於B細胞濾泡並且精確地幫助B細胞產生高親和力抗體。這些細胞被稱為濾泡B輔助T細胞（Tfh）。 Tfh細胞是免疫球蛋白類轉換和B細胞產生抗體的有效誘導劑。迄今為止，Tfh功能主要與系統性紅斑狼瘡和乾燥綜合征等自身免疫性疾病有關，但幾乎沒有關於它們在過敏性疾病中的作用的信息。鑒定Tfh在變應性哮喘中的作用之所以困難，可能是因為它們通過分泌IL-21而明顯損害IgE產生的能力。然而，最近對輕度和重度哮喘患者的研究發現，嚴重哮喘患者中循環Tfh細胞比例更高，並與IgE滴度呈正相關。此外，Tfh的可塑性有可能促進Th2應答的發展。 Tfh在哮喘中作用的間接證據來自過敏原免疫治療的研究，因為有效治療效果與循環Tfh的減少相關。

具有免疫抑制能力的T細胞被稱為調節性T細胞，其主要分成兩類： FoxP3 +胸腺衍生（天然）Tregs（nTreg）和外周誘導的FoxP3+/-細胞因子分泌（IL-10或TGF-β）誘導型Tregs（iTreg）。不過，由於無法嚴格區分iTreg和nTreg，所以研究Treg對維持外周耐受和過敏性哮喘發展就成了難題。儘管出來了一些新標記，例如Helios和Neuropilin-1，但是，最近的證據表明，這些都不是nTreg細胞的特異性標記。不過有趣的是，與Helios + Tregs相比，Neuropilin-1陽性Treg的抑制能力受損，這是由於IL-10、CTLA-4和EB病毒誘導的基因3（EBI3）表達降低所致。IL-10和CTLA-4是眾所周知的免疫抑制效應物。相比之下，EBI3是一種相對較新的抑制性分子，它定義了抑制性調節性T細胞的一個新亞群。IL-35是來自IL-12家族的異二聚細胞因子，由EBI3和IL12α/ p35組成。現發現IL-35是小鼠FoxP3 + Treg獨有分泌的結構性因子，在Ebi3-/- 和Il12a -/- Tregs中證實了IL-35的強大調節活性，因為這些細胞缺乏調節體外免疫應答的能力，不能治癒炎症性腸疾病。類似的證據就是，重組IL-35抑制T細胞增殖，IL-35的異位表達能賦予T細胞調節能力。特別有意思的是，IL-35能誘導產生一類特殊的調節T細胞（iTr35s）。在對卵白蛋白過敏的小鼠模型中，疾病和氣道高反應性的調節與產生IL-35的T細胞的存在相關，因為Ebi3-/- 缺陷小鼠不能產生OVA耐受性，並且不依賴於IL-10和TGF-β。類似地，在屋塵蟎過敏模型中，用IL-35 DNA構建體轉染肺細胞，能保護小鼠，不會發生過敏原特異性IgE和嗜酸粒細胞的增高。在一項新診斷哮喘的研究中，與健康對照組相比，哮喘患者IL-35水平顯著降低。不過，與這些研究相反的是，在過敏性致敏和多肽免疫治療的小鼠模型中，在有效治療後，我們無法檢測到小鼠的血液、肺或BAL中IL-35水平的改變。總之，這些研究表明，IL-35和iTr35具有強大的免疫調節功能，然而，IL-35在人類哮喘中的作用及其治療潛力仍有待研究。

最後，借用一幅Nature雜誌上《TH2 cell development and function》文中的上皮細胞免疫模式圖，可以較好的覆蓋本文大部分內容。

哮喘，是目前研究的比較深入的一類免疫性疾病，相信，這些研究思路，能夠為其它的免疫性疾病打開一定的思路。

參考文獻：Moldaver DM, Larché M, Rudulier CD. An Update on Lymphocyte Subtypes in Asthma and Airway Disease. Chest. 2017 May;151(5):1122-1130. doi: 10.1016/j.chest.2016.10.038.

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！