住院患者上消化道出血的預防

譯者

姚遠

中國人民解放軍第117醫院

火鳳凰翻譯組成員

2018.6.28發表於NEJM

大約四十年前開始，一系列隨機試驗顯示，在住院的危重症患者中，臨床重要上消化道出血的初級預防性治療顯著降低了出血的風險。以此為依據，實踐指南一直支持對重症監護病房（ICU）中的患者進行預防治療。全世界臨床醫生對80-90%的危重症患者和傷員使用抑酸的形式進行預防性治療，並且對非危重症患者處方抑酸劑也很普遍。然而最近，抑酸的凈效益受到了質疑。通過這篇綜述，我們定義了住院患者上消化道出血，並且討論了其病理生理特徵，發生率，危險因素，預後及預防性治療的影響，以及我們在目前和將來臨床實踐上的觀點。

定義

當源於上消化道（食道，胃或十二指腸）的出血是患者住院的原因時，出血被定義為原發性；當患者因為其他原因住院而其上消化道出血使醫療過程複雜化時，出血被定義為繼發性。繼發性上消化道出血的患者較原發性患者通常年齡更大，疾病更重，更可能合併比如心肺疾病和慢性腎功能衰竭等情況。

有消化道出血病史的住院患者被認為具有再出血的高風險，通常接受或繼續接受藥物預防繼發性出血。然而，大多數情況下，是對存在出血風險的住院患者進行了預防性治療，這些風險可以來自新的胃十二指腸損傷，也可以來自之前的無癥狀的胃腸疾病，其會被造成患者住院的疾病暴露出來。對繼發性出血的初級預防是本文的核心內容。

病理生理

人類的胃在前腸[[胚][動]]產生獨特的酸性環境是消化食物和消除所攝入的病原體所必需的。在健康狀態下，神經激素在壁細胞上的影響刺激氫離子分泌，導致PH值大約為2。雖然這個PH值水平能夠迅速分解大多數組織，但是前列腺素和一氧化氮幫助維持了一個保護性的粘膜層以保護胃上皮。正常的血流提供氧氣和碳酸氫根，移除從胃腔彌散到胃粘膜的氫離子。多重酸感受器監視細胞外得PH值，潛在性地使胃泌素的產生減少和酸的輸出下降。調節食道下端和幽門括約肌功能，相對於更加耐酸的胃，能夠進一步平衡在食道和十二指腸內的PH值。

這個防禦網路對於保護胃上皮非常重要。在危重症患者，促炎狀態，和由於低血容量、低心輸出量、或休克等情況導致的內臟低灌注，微循環受損，均可引起缺血再灌注損傷，並降低胃粘膜內PH值。這些因素能夠一起損傷粘膜表層的完整性，引起無節制的胃酸過多（圖1）。胃十二指腸侵蝕和潰瘍可能繼發，並因為應激觸發迷走刺激而加重。雖然胃酸經常被認為加重，維持了胃腸出血，甚至引起住院患者的胃腸出血的誘因，但是粘膜屏障的破壞在胃腸出血中的影響可能更加突出。

圖1. 胃十二指腸粘膜的病理生理特徵。一層鹼性的粘液凝膠是胃十二指腸粘膜防禦的關鍵特徵。在這凝膠層下是分泌粘液、碳酸氫鹽、前列腺素和其他保護因子的表皮上皮細胞。這些表皮上皮細胞由粘膜祖細胞再生而來。下層的毛細血管微循環提供氧氣，併產生前列腺素和一氧化氮。多重酸感受器監視細胞外得PH值，潛在性地使胃泌素的產生減少和酸的輸出下降。在危重症患者，促炎狀態，和由於低血容量，低心輸出量，或休克等情況導致的內臟低灌注，微循環受損，均可引起缺血再灌注損傷，並降低胃粘膜內的PH值。這些因素能夠一起損傷粘膜表層的完整性，引起無節制的胃酸過多。雖然胃酸經常被認為加重，維持了胃腸出血，甚至引起住院患者的胃腸出血的誘因，但是粘膜屏障的破壞在胃腸出血中的影響可能更加突出。

危重症患者發病率及危險因素

繼發性上消化道出血的發生率隨著診斷的定義，預防性治療的處方，發布區域的不同而變化（表1）。

大約50年前，內鏡顯示應激相關的胃粘膜潰瘍在的危重，創傷和燒傷患者中的發生率為75-100% 。目前還沒有監測性研究的資料，但在危重症期間無癥狀內鏡性潰瘍可能是不合理的。歷史上看，隱性出血發生於15-50%的危重症患者，明顯出血發生於5-25%的未接受預防性治療的危重症患者。2015年一個國際期間患病率研究報道，Krag和同事記錄了在1034名收入ICU治療的異質性患者中有49名發生明顯出血（4.7%）。有出血傾向的患者，包括那些接受體外生命支持的患者，可能有較高的明顯出血的發生率。該研究涉及了132名這類患者，其中18名有明顯出血（13.6%）。

與之相比，臨床重要出血會對血流動力學產生影響，可能要求紅細胞輸注或有創干預治療。普遍認為由於重症治療實踐的進步，臨床重要上消化道出血隨著時間的發展已經減少了。然而這個假設並不與所有證據一致。在上世紀90年代開始的兩個大型研究中，臨床重要出血的發生率是1.5%和3.5%。最近，在兩個小的涉及異質性患者的可行性試驗中，臨床重要出血的發生率是0%和5.5%；這些估值在Krag等的大型2015研究中的臨床重要出血發生率（29/1034）置信區間以外（OR為2.8；95% CI為1.6-3.6）%。

許多研究檢驗了ICU患者的臨床重要上消化道出血的預測因子。一個大型、多中心研究顯示了兩個獨立危險因素：有創性機械通氣超過48小時或更長（OR為15.6，95% CI為3.0-80.1），凝血病（OR為4.5，95% CI為1.8-10.3）。在另一個大型多中心研究中，其他的與臨床重要出血獨立相關的因素有：三個或更多的共患病（OR為8.9，95% CI為2.7-28.8），肝臟疾病（OR為7.6，95% CI為3.3-17.6），腎替代治療（OR 為6.9，95% CI 為2.7-17.1），急性凝血病（OR為4.2，95% CI為1.7-10.2），高器官衰竭評分（OR為1.4，95% CI為1.2-1.5），以及使用抑酸劑（OR為3.6，95% CI為1.3-10.2），其可能反映著混雜的跡象。中樞損傷並發嚴重的生理性應激（比如創傷性顱腦外傷）常提示需收入ICU，可以增大應激相關出血發生的可能性。特定人口風險概況是基於急性或慢性疾病的嚴重度，和在醫院使用的某些藥物和干預措施（比如機械通氣，腎替代治療和體外生命支持）的（圖2）。鑒於候選預測因素和不同時期分析方法的不同，關於出血危險因素數據的解釋必須考慮到出血預防策略自身的競爭風險。

圖2. 臨床上較為重要的上消化道出血危險因素

最重要的降低出血風險的非藥物方法是腸內給予營養素，以緩衝胃酸，誘導前列腺素生成，並增強區域粘膜的灌注，優化粘膜能量和粘膜腔內PH值。腸內營養可以對缺血提供保護，比抑酸治療更大程度地增加胃的PH值，並且理論上減少危重症期間應激相關出血的危險性。一個Meta分析試驗詳盡地報告了標準早期腸內餵養顯示出抑酸不能降低出血的危險性，並且還可能增加肺炎的風險。然而試驗沒有直接比較接受腸內營養和未接受腸內營養患者的出血率。推薦在危重症期間早期腸內營養，並通過及時餵養減輕醫院獲得性營養不良。這意味著需要在將來評估抑酸治療的試驗中更加仔細地關注腸內營養實踐。

非危重症患者發病率及危險因素

在針對內科和外科單元收入患者的研究中，對出血的定義較針對ICU患者的研究變化大，造成出血的發生率變化範圍很寬，雖然此時出血的發生總體上比ICU患者低很多。一個4年對17707名醫療患者的監控記錄量了由食道胃十二指腸鏡確定出血的發生率為0.4% 。在13330名含各種疾病的病例中，排除產科和精神疾病，臨床重要出血的發生率是0.005%；出血事件主要是由於十二指腸潰瘍疾病，發生在入院後14天的平均周期。出血的發生率在不同亞組患者中可能是不同的。比如一項涉及514名急性腎損傷患者的研究顯示，40名患者（7.8%）有臨床重要出血。在對一個4年75723名住院病例的分析中，明顯胃腸出血發生在224名（0.29%）患者中，臨床重要出血發生在176名（0.23%）患者中。

在有限的涉及內科和外科單元收入患者的研究中，危險預測因子是變化的。一個針對急性腎損傷患者的研究顯示出血與嚴重的全身疾病，嚴重的腎功能衰竭，嚴重的血小板減少和肝硬化相關。另一個涉及13330例危重症和非危重症患者的研究中，只有住院期間ICU的收住和機械通氣是出血的危險因子。在17707例入院接受普通醫療服務的患者中，主要的出血危險因子是抗凝治療和氯吡格雷治療。在一個涉及75723例，包括了60歲以上住院患者的研究中，男性，肝臟疾病，急性腎功能衰竭，膿毒症，接受醫療服務，預防性抗凝治療，以及給予或未給予抗血小板治療的凝血病是明顯出血的獨立危險因子。這個研究描述到高危險組患者（占隊列的13%）需要進行抑酸治療以避免出血發生的患者數量應該少於100。

危重症患者的預後

在過去，應激相關的胃腸出血預示著預後差，包括穿孔，出血性休克和死亡。最近，在對兩個研究中登記的1666名異質性患者的資料分析中，臨床重要出血與額外的ICU治療4至8天和死亡危險性增加有關（三種調整方法中有兩種顯著）。在Krag及同事的大型觀察性研究中，在調整混雜因素後不能排除出血風險與90天病死率的相關性（OR，1.7；95% CI，0.7-4.3）。一些人群可能有特別的不良結局風險，比如接受體外生命支持的患者胃腸出血可能與院內病死率獨立相關。

非危重症患者的預後

對於收入內科或外科單元的患者，出血發生後的預後取決於是急性病還是慢性病，血液丟失量，也取決於被內鏡證實的出血原因。在一個大的隊列研究中，休克，膿毒症，腎衰竭和肝硬化與有出血情況的患者的死亡風險正相關。來源於醫院獲得性出血結局深入分析的資料缺乏，內科和外科單元住院患者的預測模型在運用於床旁之前需要進行重複驗證。

危重症患者預防性抑酸治療

可能的益處

與全球實踐保持一致，我們將針對應激性潰瘍的預防性治療的討論集中在質子泵抑製劑和組胺H2受體拮抗劑上。雖然後者是多年來使用最為普遍的藥物，但質子泵抑製劑目前更為盛行。

近來，在針對危重疾病進行抑酸治療的可能益處的研究中，系統回顧研究的數量超過了新的隨機試驗的數量。表2總結了包括了57個試驗的網路Meta分析的結果。

網路Meta分析將直接證據（來自於對A因子和B因子進行直接比較的試驗發現）與間接證據（基於A因子和B因子相對於第三個因子C的影響，建立A與B比較的推斷）結合，形成了所謂的網路評估——最可靠的效應評估。臨床重要胃腸出血在登記了5283例患者的31個試驗中被報道。網路評估為三個顯示出血危險性顯著減少的比較試驗提供了中等質量的證據：質子泵抑製劑對比組胺H2受體拮抗劑（出血OR為0.4，95% CI為0.2至0.7），質子泵抑製劑對比非預防性治療或對照（OR為0.2，95% CI為0.1至0.6），以及質子泵抑製劑對比硫糖鋁（OR為0.3，95% CI為0.1至0.7）。來自36個登記了5498例患者的試驗的中等質量證據提示，沒有何種預防治療的選擇可以對全因病死率產生顯著差異。

可能的害處

越來越受關注的是，抑酸治療的副作用可能使患者易發生醫源性感染，這非常常見，與較高的發病率及病死率有關，而且其醫療花費比用抑酸治療所預防的出血的花費更高。抑酸和感染相關的證據正在增加，這個相關性受到胃腸微生物組變化潛在地調節，加速了微生態的失調，這正是危重疾病的特徵。

網路評估提供了中等質量證據，說明肺炎的增加與質子泵抑製劑或組胺H2受體拮抗劑使用有關，但是與對照組或未治療組對比的可信區間範圍較大。藥物流行病學研究為抑酸增加肺炎危險性進一步提供了支持證據。35312例機械通氣患者的隊列研究中，接受質子泵抑製劑的患者機械通氣相關肺炎的傾向調整比值比增加（OR為1.2；95% CI為1.03至1.41）。在21214例心臟外科住院病例中，質子泵抑製劑對比組胺H2受體拮抗劑，其醫源性肺炎的危險性在傾向匹配後是增加的（OR為1.19；95% CI為1.03至1.38）。

兩個聚焦於質子泵抑製劑的小隨機試驗解釋了危重疾病時抑酸治療在艱難梭狀桿菌感染上的影響。小樣本和小事件數量使得結果價值不大（感染相對危險度為2.2；95% CI為0.3-15.0）。在涉及408例ICU患者的病例對照研究中，研究者證實了兩個艱難梭狀桿菌感染的獨立危險因子：長時間的質子泵抑製劑暴露（OR為2.0；95% CI為1.2-3.4）和抗生素的使用（OR為2.5；95% CI為1.2-5.2）。另一個涉及3286例危重患者的研究顯示，3各因素引起艱難梭狀桿菌感染的調整危險度增加，其中之一就是質子泵抑製劑使用（OR為3.1；95% CI 為1.1-8.7）。

非危重症患者預防性抑酸治療

可能的益處

抑酸治療對於有新的提示需要預防出血發生指征的住院患者是合理的，比如接受雙抗治療的患者。在一個涉及3761例接受雙抗治療的門診患者的試驗中，質子泵抑製劑減少了發生胃腸出血的危險性，被推薦用於需要進行抗血小板治療（另一個出血危險因素）的患者。

較少的隨機試驗對收入內科或外科單元的患者的應激性潰瘍預防性治療進行評估。一個隨機試驗分配100名有出血危險因素的患者接受氫氧化鎂鋁（含鋁和鎂的抗酸劑）和對照劑治療。臨床重要出血在對照組6%的患者中發生，但抗酸劑治療組沒有一例發生。在涉及139名患者的試驗中，患者被隨機分配到甲氰咪胍或硫糖鋁治療組，硫糖鋁組3%的患者發展為臨床重要出血，但甲氰咪胍組無臨床重要出血發生。最近，一個涉及37966名住院患者的傾向性匹配研究顯示在調整了混雜因素後，質子泵抑製劑與降低臨床重要出血危險性有關（OR為0.58，95% CI為0.37-0.91）。

可能的危害

涉及63878名非危重住院患者的觀察研究提示，抑酸與醫院獲得性肺炎有關；在調整分析中，質子泵抑製劑引起的危險性的增加達到了傳統的顯著水平（OR為1.3；95% CI為1.1-1.4），但組胺H2受體拮抗劑卻未引起顯著增加（OR為1.2，95% CI為0.98-1.4）。最近關於10307例醫源性艱難梭狀桿菌感染病例的系統回顧研究提示，在內科和外科單元中患者的感染與質子泵抑製劑的使用有關（OR為1.8，95% CI為1.5-2.1）。涉及4143例同類患者的多中心研究中，質子泵抑製劑顯著增加了艱難梭狀桿菌相關衛生治療的危險性（OR為2.6，95% CI為1.7-4.0）。在涉及7703例患者的系統回顧分析中，複發性感染，不僅僅指艱難梭狀桿菌感染，也與抑酸治療有關（調整OR為1.5，95% CI為1.2-1.9）。

貫穿於連續性治療過程中抑酸治療的過度處方

對危重症患者進行首次出血預防性治療通常已經被編入電子或預先列印好的入院處置流程中，而並不考慮其危險性，即並不是因征施治，比如ICU患者即使其沒有輔助通氣或僅僅在夜間機械通氣，也被實施預防性治療。預防性治療處方應針對推測有出血危險因素的患者；需要有創通氣患者既定的出血危險性可以作為接受無創通氣患者危險性的間接證據。

ICU中非必要的抑酸治療和ICU轉出後連續的抑酸治療可能也推動了不必要的處方。119個創傷中心的調查顯示應答者中40%繼續對超過50%的轉出ICU的患者進行抑酸治療。兩個研究顯示無指征的繼續預防性治療，在ICU轉入醫療單元的患者中大約有60%，而在出院回家的患者中約有35%。

儘管通常缺乏依據，但在收入內科和外科單元治療的住院患者啟動預防性抑酸治療也是非常普遍的，研究顯示接近60%的這類患者初始接受了預防出血的治療，經常還被延續到出院以後。比如255名住院外科患者，138名（54%）接受質子泵預防性治療，並且33%在回家後仍獲得了新的繼續抑酸治療的處方。收入普通外科單元治療患者的應激性潰瘍預防性治療的研究顯示，在排除患者同時使用非甾體抗炎藥物或抗血小板治療的患者後，67名患者中53名（79%）沒有出血的危險因素不需要進行預防性治療的。在涉及六個醫療單元1769名患者被臨床醫生使用了抑酸劑的研究中，出院後繼續給予處方的患者比例佔54%，而這些患者並沒有符合適當的標準。擔心停止抑酸後的高分泌反彈可能推動了其持續使用。然而，系統回顧分析顯示雖然質子泵抑製劑中斷在無癥狀的自願者中誘導了反流樣綜合征，但其並不增加患反流疾病患者的癥狀。這些在門診系列的反流綜合征上的發現不可能與預防醫院獲得性出血治療的強度相關。

不加選擇的進行抑酸治療更加值得擔憂是併發症，比如慢性腎臟疾病和骨質疏鬆，以及食品和藥品管理局警告的感染。如艱難梭狀桿菌感染的預警事件後，以及在治療過度期的藥物重整能夠及時的終止抑酸治療和減少其過度使用。一個藥師領導為中心的應激性潰瘍預防性治療的管理方案安全地減少了ICU和非ICU人群不合理的抑酸治療，分別下降了58%和84%。

總結

雖然預防性抑酸治療被常規用於有出血危險因素的危重症患者，但是其也被用在了低危的危重症患者和一些並不危重且只有非常低出血危險的患者上。即使對於高危患者，目前接受了出血預防性治療的患者數量要多於前期評估需要進行預防性治療的患者數量。考慮到抑酸治療的可能不良影響，即使在高危患者中廣泛使用可能也不能獲得凈效益。對於ICU，內科和外科單元，或在社區里的低危患者，對缺乏明確的指征對患者抑酸治療可能造成凈危害。

與「明智地選擇運動」一致，慣例有時候可能會被拋棄，這不是因為發現了更好的替代方法，而是因為以前有用的干預措施被證實是無益的或者實際造成了更差的結局。正如赫爾辛基宣言告誡我們的，「甚至被證實了的最好的干預措施也必須通過研究持續評估其安全性，效用，效率，可用性和質量」。為應對挑戰，ICU研究聯盟目前正通過在隨機試驗中增迦納入的患者數量來幫助回答哪些患者應該接受預防性治療以防止應激性潰瘍。與醫療改進機構關注於非必須的醫療成本一致，確定非ICU住院患者群體中哪些最好接受預防性抑酸治療，哪些不需要，是急需優先解決的醫療問題。

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