將成熟細胞轉化為幹細胞的新方法

幹細胞是身體中所有細胞的初始狀態，它們是所有身體器官和組織的基礎。

新加坡國立大學(NUS)力學生物學研究所(MBI)和義大利FIRC分子腫瘤學研究所(IFOM)的G.V. Shivashankar教授發現，成熟的細胞可以通過重編程手段恢復為可重新配置的幹細胞狀態，而且不需要直接的基因修飾，具體方法是將細胞限制在特定的幾何空間中一段時間。該研究近日已發表在《PNAS》上。

Shivashankar教授說：「這項突破性的研究成果將為組織工程學和再生醫學開闢新一代的幹細胞技術，這項技術將能克服基因修飾帶來的負面影響。」

回調細胞時鐘

自從科學家們首次證明成熟細胞可以在實驗室中重新編程成為能在體內發育成任何細胞類型的多能幹細胞以來，已有十多年了。在早期研究中，研究人員通過引入重置細胞基因組程序的外部因素來遺傳修飾成熟細胞，使其回到一種未分化的、非特定的狀態。這些誘導多能幹細胞（iPSC）可以被編程成為不同的細胞類型，用於組織修復、藥物發現，甚至是培養用於移植的新器官。重要的是，這些細胞並不需要從胚胎身上獲取。

然而，一個重要的問題在於，任何從誘導多能幹細胞發育而來的特化細胞在植入體內之後都有形成腫瘤的趨勢。為理解這種情況發生的原因，研究人員將注意力轉向理解幹細胞的分化和生長在身體中是如何被調節的，特別是，成熟細胞如何自發地還原成未成熟的類幹細胞狀態，以及在發育和組織維護狀態中如何轉換為其他細胞類型。

Shivashankar教授的研究團隊發現，成熟細胞可以在體外被重編程為多能幹細胞，而且不需要基因修飾，只需要簡單地將成熟細胞限制在一個特定的空間內生長。

重置成熟細胞

當成纖維細胞（結締組織中的一種成熟細胞，比如肌腱和韌帶）被限制在一個矩形區域內時，它們會快速地呈現出與基質（細胞附著的表面或介質）相同的形狀。基於以前的研究，這意味著細胞正在對周圍環境的物體特性進行評估和反應，並向細胞核傳遞信息，DNA包裝和基因編程將在細胞核中進行相應的調整。

研究團隊將細胞培養了10天之後，這些細胞形成了球形的細胞簇。對這些細胞的遺傳分析表明，與成熟成纖維細胞相關的特殊染色質特徵在第6天的時候消失了。在第10天，這些細胞表達出了與胚胎幹細胞和iPSC相關的基因。研究人員現在知道，將成熟成纖維細胞限定在某一特定區域中一段時間之後，它們就會變成多能幹細胞。

圖片來源：Mechanobiology Institute

為了證實成纖維細胞確實被重編程為幹細胞，研究人員隨後對細胞的生長進行了引導，使它們發育成為兩種不同的特化細胞，還有的細胞被導回成纖維細胞。

重新定義幹細胞技術

該研究中使用的物理參數反映了細胞在體內暴露的瞬態幾何約束。比如，在發育過程中，幾何模式和生態位的建立對於功能組織和器官的形成非常重要。同樣，當組織遭到破壞，無論是損傷還是疾病，細胞都會經歷環境的突然變化。在這些情況下，成熟細胞可以恢復到iPSC狀態，之後它們會被重新配置為用於修復或維持組織的特化細胞。

Shivashankar教授解釋說：「雖然已經確定利用特殊的幾何形狀和基質特性能夠引導幹細胞分化為特化細胞，但是該研究首次表明，這種基於機械的方式能夠重置成熟細胞的基因組程序，使它們恢復到多能狀態。」

他補充說：「利用幾何約束手段對成熟細胞重編程能夠更好地反映身體內部自然發生的過程。更重要的是，我們的發現使研究人員可以更加高效地利用成熟細胞生成幹細胞，而且無需對它進行遺傳修飾修改。」

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