衛材＆百健AD抗體藥物獲臨床II期積極結果
【興證醫藥團隊：徐佳熹/孫媛媛/趙壘/杜向陽/張佳博/黃翰漾/向秋靜】
國內醫藥行業正處變革轉型的新時期，新葯、新技術實現從0到1的突破很大程度向國外前沿領域看齊，因此海外生物醫藥的新動態對於國內相關領域的發展方向具有良好的示範和引導作用。為此，興業證券醫藥團隊專門推出最新力作——立足新技術、新視野的海外一周精華資訊匯總，歡迎各位投資者鑒閱！
海外重磅新聞
衛材&百健AD抗體藥物獲臨床II期積極結果
近日，衛材與合作夥伴百健公布了抗體藥物BAN2401治療早期阿爾茨海默氏症（AD）的II期臨床研究Study 201（NCT01767311）的積極頂線數據。該研究是一項安慰劑對照、雙盲、平行組、隨機II期研究，在856例伴有AD所致輕度認知損害（MCI）或輕度AD痴呆（統稱為早期AD）患者中開展，在治療第18個月採用預先定義的常規統計學對ADCOMS進行分析評估療效。最終分析的結果顯示，治療18個月後，與安慰劑相比，最高劑量組（10mg/kg，2周一次）在關鍵臨床終點（ADCOMS）使疾病進展表現出統一學意義的顯著延緩。此外，在治療的第18個月，該劑量方案在澱粉樣體PET分析，包括澱粉樣體PET標準化攝取比值（SUVR）和澱粉樣體PET圖像視覺得出的從陽性轉向陰性的個體，均表現出統計學顯著差異。橫跨PET結果和臨床終點觀察到相對基線的劑量依賴性變化。此外，最高劑量組早至第6個月包括第12個月開始在ADCOMS評價結果方面表現出統計學上顯著的臨床益處。
抗艾滋創新疫苗研發新進展，可降低94%感染風險
最近，在一項大型研究中，一款創新疫苗不但在人體內催生了良好的免疫反應，還在猴子實驗中對病毒感染起到了良好的保護作用！相關論文發表在頂尖醫學期刊《柳葉刀》上。在這項研究中，科學家們利用Ad26載體，表達經過優化的HIV-1衣殼蛋白/Gag/Pol等免疫抗原，開發出新型艾滋病疫苗。為了加強免疫反應，研究人員們還在疫苗中引入了HIV-1的gp140蛋白。研究表明在健康人體內疫苗100%激發了特異針對HIV-1衣殼蛋白的抗體結合反應，且抗體依賴型的細胞吞噬反應與T細胞反應比例都很高，分別是80%和83%。在恆河猴中，當注射了SHIV-SP162P3病毒後，接受安慰劑的對照組在1次注射後（中位數）立刻發病，而接受了這款疫苗的猴子，在多次接受病毒的注射後，依舊能不被感染。經過統計和計算，這相當於減少了94%的暴露感染風險，帶來了67%的病毒感染完全保護。
吉利德乙肝新葯Vemlidy標籤更新
近日，吉利德宣布FDA批准抗病毒藥物Vemlidy（tenofovir alafenamide，TAF，替諾福韋艾拉酚胺富馬酸）標籤更新，納入長期安全性數據，以及當TAF作為三合一HIV復方藥物Odefsey（rilpivirine/emtricitabine/tenofovir alafenamide，R/F/TAF）固定劑量組合的一部分時Vemlidy與吉四代丙肝藥物Vosevi（sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir）的新的藥物相互作用數據。Vemlidy是一種新型核苷類逆轉錄酶抑製劑（NRTI），已獲美國、歐盟、日本批准，用於伴有代償性肝病的慢性乙型肝炎（HBV）成人感染者的治療。在中國，Vemlidy有可能會在2018年底之前獲得批准。Vemlidy是吉利德已上市藥物Viread（富馬酸替諾福韋二吡呋酯，TDF）的升級版。在臨床試驗中，TAF已被證明在低於TDF十分之一劑量時，就具有非常高的抗病毒療效，同時具有更好的安全性，可改善腎功能和骨骼安全參數。
新基首創紅細胞成熟劑luspatercept治療β地中海貧血III期臨床獲得成功
新基與合作夥伴Acceleron製藥公司近日聯合宣布，評估實驗性藥物luspatercept治療輸血依賴性β地中海貧血的III期臨床研究BELIEVE達到了主要終點和全部關鍵次要終點。數據顯示，與安慰劑組相比，luspatercept治療組在主要終點方面實現了高度統計學意義的顯著改善。此外，luspatercept也達到了所有關鍵次要終點，包括：（1）從治療第37周至48周期間RBC輸血負擔相對基線減少至少33%；（2）從治療第13周至第24周，RBC輸血負擔減少至少50%；（3）從治療中第37周至48周期間RBC輸血負擔相對基線減少至少50%；（4）從治療第13周至第24周輸血負擔的平均變化。該研究中觀察到的不良事件與之前報道的一致。上月底，luspatercept治療低至中危骨髓增生異常綜合症（MDS）的III期研究MEDALIST也達到了主要終點和關鍵次要終點。根據這2個研究的數據，新基和Acceleron計劃在2019年上半年向美國和歐盟提交監管文件。luspatercept是一種首創的（first-in-class）紅細胞成熟劑（EMA），可調節晚期紅細胞的成熟。該葯是一種可溶性融合蛋白，由人IgG1的Fc結構域與激活素IIB型受體（ActRIIB）胞外結構域融合而成，作為一種配體陷阱，通過靶向結合可調節晚期RBC成熟的轉化生長因子（TGF）-β超家族的特定配體，減少Smad2/3信號通路的激活，改善無效紅細胞的生成，促進晚期紅細胞的成熟，提高血紅蛋白水平。
武田622億美元收購Shire獲美國聯邦貿易委員會無條件批准
日本製藥巨頭武田（Takeda）近日宣布，該公司620億美元收購英國製藥商夏爾（Shire）的交易已獲得美國聯邦貿易委員會（FTC）的無條件批准。這也標誌著該筆收購案在監管方面實現的一個重要的里程碑。不過，該筆交易的順利完成仍取決於多個條件，包括收到其他監管機構的批准以及2家股東的批准。今年5月8日，武田和Shire董事會達成收購協議，並提交股東大會審議，這也意味著這筆收購案已進入最終協調階段。武田是一家擁有237年歷史的老牌製藥企業，近年來在併購市場動作頻頻，不斷拓展產品線的同時也加快了其全球化進程，目前該公司在胃腸道疾病、神經系統及腫瘤具有很強的競爭力，收購shire能夠很大程度上豐富武田的罕見病和血液病產品及研發管線，迅速得到幾款處於臨床後期的產品，並給武田帶來新的增長點。本月2號，武田在日本東京舉行了武田全球總部盛大揭幕典禮。新總部大樓於2018年3月竣工，將作為武田全球運營的總部。
FDA發公告氟喹諾酮類藥品被要求做安全性說明更新
近日，美國FDA發布公告，對一類被稱為氟喹諾酮類的抗菌劑的安全性說明作更改，以加強其對精神健康和嚴重血糖紊亂的風險警告，並使這些警告在所有口服或注射給葯的氟喹諾酮類藥物說明書中的表述更加一致。氟喹諾酮類藥物在治療嚴重的細菌感染方面具有重要作用，例如某些類型的細菌性肺炎，這類藥物的益處大於風險，可以作為一種治療選擇。FDA批准的氟喹諾酮類藥物包括左氧氟沙星（levofloxacin，Levaquin）、環丙沙星（ciprofloxacin，Cipro）、環丙沙星緩釋片、莫西沙星（moxifloxacin，Avelox）、氧氟沙星（ofloxacin）、吉米沙星（gemifloxacin，Factive）和德拉沙星（delafloxacin，Baxdela）。此次，基於對不良事件報告和醫學文獻中發病例報告的全面審查結果，FDA要求其作出安全標籤變更。據了解，FDA於2008年7月首次在氟喹諾酮類藥物說明書中添加了肌腱炎和肌腱斷裂的風險加框警告語。2011年2月，黑框警告語中增加了重症肌無力患者癥狀惡化的風險。2013年8月，該機構要求對說明書再次進行更新，提示不可逆轉的周圍神經病變（嚴重神經損傷）的可能性。2016年，FDA加強了關於氟喹諾酮類藥物與肌腱、肌肉、關節、神經和中樞神經系統致殘和潛在永久性副作用的相關警告。
哈佛大學教授發現FDA突破性藥物療效&安全性並不突破
突破性療法（Breakthrough Therapies，BT）是美國FDA在2012年創建的一個新葯評審通道，旨在加快開發及審查用於治療嚴重或威及生命的疾病並且有初步臨床證據表明與現有治療藥物相比能夠實質性改善病情的新葯。自2012年實施以來，已有相當多數量的抗癌藥被授予BTD並獲批上市，造福各類癌症患者。然而，近日發表於美國《臨床腫瘤學》（J Clin Oncol）雜誌上的一項研究顯示，與非突破性藥物相比，突破性藥物在安全性、新穎性或有效性方面並沒有表現「突破性」的改善。在這項研究中，哈佛大學醫學院副教授Aaron S. Kesselheim博士和他的同事根據FDA的Drugs@FDA資料庫分析了2012年1月至2017年12月期間批准的所有抗癌新葯。發現，6種BTD藥物中有5種、12種非BTD藥物中有9種達到了具有臨床意義改善的基準（≥3個月）。BTD藥物在創新作用機制方面與非BTD藥物不具有優越性（36% vs. 39%，p=1.00）。在敏感性分析中，排除2012-2013年的藥物後獲得了相似的結果；嚴重不良事件在BTD藥物治療的患者中的發生率為38%（n=2586/6857）、非BTD藥物治療的患者中為36%（n=4347/11933）（隨機性效應meta回歸中亞組間異質性檢驗p=0.93）。死亡比例方面，BTD藥物和非BTD藥物之間無顯著性差異（6% vs 4%，隨機性效應meta回歸的p=0.99）。
新葯研發進展
基因泰克白血病新葯遞交補充上市申請
近日，羅氏旗下的基因泰克（Genentech）宣布向FDA提交了關於Venclexta（venetoclax）的補充新葯申請（sNDA）。如果申請獲批，Venclexta可與去甲基化藥物或低劑量阿糖胞苷（LDAC）聯合治療不適用高劑量化療的急性骨髓性白血病（AML）初治患者。Venclexta是一款由基因泰克與艾伯維（AbbVie）合作開發的新葯，是一種能選擇性結合B細胞淋巴瘤因子2（BCL-2）蛋白的小分子抑製劑。此次申請提交是基於兩項臨床試驗研究的結果，M14-358的試驗結果顯示，Venclexta（400毫克）的CR / CRi為73%。所有Venclexta劑量組的中位OS為17.5個月（95%CI：12.3-尚未達到）。M14-387的試驗結果顯示，Venclexta（600 mg劑量）的患者CR / CRi為62%。中位OS為11.4個月（95%CI：5.7-15.7）。
默沙東Keytruda獲優先審評資格，治療晚期肝細胞癌
近日，默沙東宣布美國FDA接受了該公司為Keytruda (pembrolizumab) 遞交的補充生物製劑許可申請(sBLA) 並且授予其優先審評資格。在這項申請中，默沙東公司的抗PD-1療法將用於治療已經接受過其它療法治療的晚期肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC) 患者。FDA預計在今年11月9日之前完成審批。HCC是成年人中最常見的肝癌。它在被診斷出來時通常已經進入晚期，因此是實體瘤中致死率最高的腫瘤類型之一，患者的5年存活率不到15％。這項sBLA是基於默沙東公司進行的名為KEYNOTE-224的非隨機，開放標籤，多中心臨床2期試驗的結果。在這項臨床試驗中，104名HCC患者接受了Keytruda的治療，這些患者曾經接受過sorafenib的治療，但是他們無法耐受sorafenib療法或者在接受治療後腫瘤繼續惡化。試驗結果表明，Keytruda在這些患者中達到的客觀緩解率為17％，1％的患者達到完全緩解，16％的患者達到部分緩解。另外有44％的患者病情穩定，34％的患者病情繼續惡化。
Zogenix公司治療罕見神經疾病新葯 3期獲積極結果
近日，專註於開發治療中樞神經系統罕見病的Zogenix公司宣布，該公司開發的治療Dravet綜合症(Dravet syndrome)的在研新葯ZX008 (低劑量氟苯丙胺)在第2項3期臨床試驗中獲得積極結果。這項臨床試驗的結果與Zogenix進行的第一項關鍵性3期試驗結果一致，ZX008達到了主要終點和所有的關鍵次要終點。這些研究表明，ZX008作為輔助療法加入到基於司替戊醇(stiripentol)的治療方案中能夠顯著降低患者痙攣性癲癇發作的負擔。Dravet綜合症又稱為嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇(SMEI)，是一種罕見的難治性癲癇性腦病。Zogenix公司開發的ZX008是一種液體形態的低劑量氟苯丙胺。它可以通過調節血清素機制和sigma-1受體活性來減少癲癇發作的頻率。ZX008已經獲得美國和歐盟授予的孤兒葯資格，同時它獲得了美國FDA授予的突破性療法認定。在這項隨機雙盲，含安慰劑對照的3期臨床試驗中，平均年齡為9歲的87名患者在接受為期6周的基線觀察之後接受了ZX008或安慰劑的治療。試驗結果表明，接受ZX008治療的患者每月平均出現痙攣性癲癇發作的次數與安慰劑組相比減少了54.7％(p
PTC蛋白質修復療法Translarna治療杜氏肌營養不良（DMD）II期臨床成功
近日，PTC Therapeutics公司公布了Translarna（ataluren）治療2-5歲無義突變型杜氏肌營養不良（nmDMD）患者的II期臨床研究Study 030的結果。數據顯示，Translarna在這一患者群體中的安全性和葯代動力學特徵與該葯在5歲以上兒童中的一致。重要的是，數據還顯示，Translarna治療的患者在第28周和第52周的定時功能測試和北極星移動評價量表方面表現出改善，在一年後的平均變化顯示出25%的改善。此前公布的Study 030研究的中期分析顯示，在治療第28周，2-5歲nmDMD患者中的安全性和葯代動力學特徵與較大年齡兒童中一致。此外，Translarna治療後，在第28周觀察到了顯著的臨床受益，包括跑步/步行10米、爬樓梯、從仰卧到站立的時間相對基線降低。安全性方面，Translarna最常見的不良反應包括發熱、耳部感染和鼻咽炎。基於28周的數據，歐洲藥品管理局（EMA）人用醫藥產品委員會（CHMP）最近已發布積極意見，推薦批准擴大Translarna的當前適應症，納入2-5歲的非卧床nmDMD兒童患者。
前沿科學研究
新研究有助預測健康人患上AML白血病的風險
急性髓性白血病（acute myeloid leukaemia, AML）是一種侵襲性血癌，影響所有年齡段的人。在總人口中，每年AML的發病率大約為十萬份之五。這意味著任何一種預測性測試方法都需要是高度準確的，以便最大限度地降低出現假陽性結果的風險。在一項新的研究中，為了揭示AML產生的最早步驟，來自韋爾科姆基金會桑格研究所和歐洲生物信息學研究所等研究機構的研究人員參與了歐洲癌症與營養前瞻性（European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition, EPIC）研究項目。相關研究結果在《Nature》上。研究人員對來自124名AML患者的儲存血液DNA進行了測序，並與676名未患上AML或相關癌症的人進行比較。他們發現許多隨後患上AML的人已產生特定的遺傳變化，這些遺傳變化將這些人與那些沒有患上AML的人區分開來。這些變化可能一起用於開發預測AML風險的測試方法。這項研究著重關注是一組篩選出的已知與AML相關的基因，並且發現其中的一些基因發生的頻繁突變存在於一些人（包括未患上AML的人）的體內。然而，這些研究人員發現，隨後患上AML的人攜帶著更多的突變，並且這些突變通常存在於他們的更大比例的血細胞中。此外，在隨後患上AML的患者中，特定的血液測試結果略微存在著差異。
新研究揭示良性痣變成惡性腫瘤所需的遺傳步驟
黑色素瘤通常是由暴露於陽光下的紫外線（UV）觸發的，這是因為紫外線暴露會破壞DNA，產生導致皮膚細胞增殖和擴散的基因突變。在一項新的研究中，美國加州大學舊金山分校的研究人員在一大群人類皮膚癌患者中鑒定出將良性痣轉化為惡性黑色素瘤的基因變化順序，並且在實驗室中利用CRISPR基因編輯在正常人類皮膚細胞中逐步地重建黑色素瘤進化步驟。他們鑒定出的關鍵性分子預警信號可能被臨床醫生用來在黑色素瘤擴散之前捕捉到它們，並且還可能導致人們開發出新的靶向療法。這項新的研究以兩篇論文的形式發表在《Cancer Cell》期刊上。它首次系統性地追蹤了新的突變和基因活性變化如何破壞細胞保護性機制，從而允許良性痣轉化為黑色素瘤並開始擴散。這項新研究還確定了可用於臨床的新型生物標誌物，以便更可靠地檢測快速進展的黑色素瘤。快速進展的黑色素瘤需要在手術切除之外接受進一步的治療。
無需病毒載體，科學家利用電穿孔成功對人T細胞進行CRISPR基因編輯
在一項新的研究中，來自美國加州大學舊金山分校的研究人員在不使用病毒插入DNA的情形下對人T細胞（一種免疫細胞）進行重編程。相關研究結果在《Nature》上。這種新方法提供了一種強大的分子「剪切和粘貼」系統，用於重寫人T細胞中的基因組序列。它依賴於電穿孔，即一種將電場施加到細胞上使得它們的細胞膜暫時地更具有滲透性。在一年內試驗了數千個變數之後，這些研究人員發現，當某些數量的T細胞、DNA和CRISPR「剪刀」混合在一起然後暴露在一種適當的電場中時，這些T細胞將攝入DNA和CRISPR剪刀，並且精確地將特定的基因序列整合到CRISPR在基因組中的靶切割位點上。為了證實這種新方法的多功能性和功效，這些研究人員利用它修復來自三名患有一種罕見遺傳形式的自身免疫疾病的兒童的T細胞中的引起疾病的基因突變，並且還利用它構建出定製的T細胞來尋找和殺死人黑色素瘤細胞。
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