逆轉衰老不是夢：CRISPR有望再立奇功！

最新 07-17

長生不老一直是人類的不懈追求。秦朝時，有方士徐福為秦始皇求長生不老葯，出海尋找蓬萊、瀛洲諸仙山上的仙人。結果不知所蹤。道教中又有專門煉丹服藥(包括煉內丹)的流派，目的也是為了長生不老。步入21世紀，長生不老暫時還實現不了，不過有賴於當今的的熱門生物技術，延緩衰老還是很有希望的，CRISPR技術真的是我們實現抗皺，膠原蛋白增強夢想的解決方案嗎？且看下文！

什麼是衰老，用科學說話？

在我們深入研究CRISPR是否可以阻止或逆轉衰老之前，讓我們首先定義衰老是什麼。對於科學界來說，衰老被認為是「與生存和生育所必需的生理功能的時間相關的惡化」。衰老的特徵是正常「健康」生活的一部分，他們與年齡相關的疾病如阿爾茨海默氏症和癌症是分開的。

生理衰老的分子基礎非常複雜，即使在這個階段，我們還沒有完全解開其中涉及的過程和基因。簡而言之，我們並不完全了解分子水平的衰老過程。然而，我們確實有一些線索，因為隨著時間的推移會開始衰退，以及如何開始思考如何使用CRISPR來阻止這些過程。

我們為什麼衰老？

已知與衰老相關的最容易理解的過程是氧化損傷，遺傳不穩定性和線粒體基因組損傷。當來自線粒體的活性氧物質開始對細胞膜，蛋白質和核酸造成損害時，發生氧化損傷。

真的有抗衰老基因嗎？

然而，已經證明，在一種名為methuselah(這個名字來源於聖經里的一個火了969年的人物)的基因中發現具有基因突變的果蠅，比正常果蠅活得更長。Methuselah被認為有助於預防氧化損傷，它與衰老的關聯證明了壽命存在遺傳因素。

研究人員在哺乳動物中發現了幾個延長壽命的基因，再次將遺傳與衰老相關的損傷聯繫起來。如果涉及基因，可以通過CRISPR編輯。然而，在成人中，即使不是不可能，也很難在身體的每種細胞類型中編輯單個基因。因此，我們需要確定哪些細胞可以編輯，哪些氧化損傷基因應該被靶向？

與年齡有關的DNA損傷

同樣，線粒體和基因組DNA的不穩定性也是與年齡相關的損害的主要原因。這種形式是我們DNA中的微小突變形式，隨著各種類型細胞的補充和更新，它們在全身發生和積累。我們都是由數百萬個不同基因組組成的行走馬賽克，每個基因組都會隨著時間的推移而受到不同的傷害。

一般認為線粒體中的突變率比核DNA快20倍，隨著年齡的增長，發生能量缺陷的概率增加。從理論上講，這些與衰老相關的小突變可能會被CRISPR靶向，只要我們知道它們在哪裡和它們是什麼。

什麼疾病風險隨著年齡的增長而增加？

與衰老有關的疾病清單很廣泛，包括動脈粥樣硬化，心血管疾病，關節炎，白內障，骨質疏鬆症，2型糖尿病，阿爾茨海默病，各種類型的癌症...還可以繼續下去。我們知道，隨著年齡的增長，所有這些疾病的發病率都會顯著增加。在某些情況下，例如癌症，風險隨著年齡呈指數增長。

但現在是時候改變我們對衰老方法的看法了。雖然隨著年齡的增長，你更容易患上這些疾病，但這並不意味著我們需要停止衰老。相反，我們需要仔細研究發病率隨年齡增長的原因，並找出因果關係。

理論上講，CRISPR有可能幫助我們解決疾病發生的問題，這可以讓我們在不經歷當前與年齡相關的生活質量下降的情況下衰老。

需要注意的的是，即CRISPR不是魔杖，它只是一種基因組編輯技術，為我們提供前所未有的精確性和潛力。這意味著將來我們可能能夠編輯與疾病相關的突變，但我們永遠不會在我們21歲時神奇地停止衰老。

使用CRISPR基因療法逆轉衰老

沒有皺紋的人類會是什麼樣子？現在可以局部施用CRISPR以達到皮膚下幾厘米的深度。一些公司正在開發外用凝膠和乳霜，以對抗表皮下的病毒感染。因此，使用基於CRISPR的局部乳膏來促進膠原蛋白的產生或增加皮膚的彈性和水分可能並不是那麼遙遠。也許有一天你需要的不再是SKII神仙水、海藍之謎、魚子醬抑或是玻尿酸肉毒素，而需要來個CRISPR療法。

在近期實現無皺紋是不現實的，但我們真的可以完全看到阿爾茨海默病的終結嗎？使用CRISPR來解決我們所知道的與年齡相關的特定疾病，可以讓我們在有尊嚴中老去。雖然這可能聽起來不像擁有完美關節以及沒有皺紋那麼迷人，但至少目前可能是一個更加現實的目標。

用CRISPR靶向阿爾茨海默病

使用CRISPR預防阿爾茨海默病絕對有潛力。阿爾茨海默病與幾種基因的突變有關，最廣泛報道的是載脂蛋白E（APOE）。特定基因變異體APOE4是晚發性阿爾茨海默病的最大和最常見的遺傳風險因子。哈佛大學的研究人員旨在將APOE4轉化為阿爾茨海默病風險降低的變種。該團隊已經找到了一種方法，可以使用CRISPR編輯基因組來創建這種變化。

在標準CRISPR-Cas9編輯中，Cas9酶通過指導RNA分子靶向基因組上的特定位點，其中它產生雙鏈斷裂。大衛劉和他的團隊調整了這個過程，使用一周後特殊的Cas9酶，其不具有核酸酶活性，無法切割DNA。然後研究人員將這種Cas9連接到能夠將一個DNA鹼基轉化為另一個DNA的酶上。胞嘧啶成尿苷。

尿苷通常在RNA而不是DNA中發現，但在DNA中，細胞讀取鹼基就好像它是胸苷一樣。在這種經修飾的CRISPR系統中，指導RNA將無核酸酶活性的Cas9引導至其基因組中的靶標，但是修飾的酶不是切割DNA而是特異性地改變DNA序列。

APOE4在氨基酸位置112和158處具有精氨酸殘基，但是其他APOE變體與阿爾茨海默氏病風險相關性較低，例如APOE2，APOE3和APOE3r，在這些位置具有胞嘧啶殘基。哈佛研究人員的研究表明，APOE4中Arg158轉化為Cys158，佔總DNA測序讀數的58-75％。APOE4在小鼠中已經變為APOE3樣等位基因，在這種動物疾病模型中賦予對學習和記憶缺陷的抵抗力。

在看到CRISPR真正實現治療與阿爾茨海默病等年齡相關的疾病之前，還有更多的研究工作要做。值得注意的是，這些實驗是在模型生物和離體人體細胞上進行的，而CRISPR技術仍處於人類患者臨床試驗的早期階段。然而，這些結果代表了一個有希望的開端，可以解決迄今為止研究人員難以解決的問題。

即使解決整個衰老過程有點不切實際，看起來有一天CRISPR可能是阻止像阿爾茨海默病一樣普遍和具有破壞性的疾病的關鍵，我們肯定會在未來幾年看到更多有關CRISPR在年齡相關疾病領域的進展。

期待CRISPR技術的無限應用場景成為現實。

本文編譯自Synthego公司 Blog並適當修改

生物醫學實驗共享平台是基於實驗技術、儀器、試劑、樣本和數據的全方位開放共享平台。我們希望架起臨床醫生和醫學研究人員溝通合作的橋樑，共享最新的生物醫學科研資訊和實驗技術信息。如果您在實驗過程中遇到任何困難，歡迎與我們交流。

共享科研

科研共享

綠色科研

洞見未來

敬

請

關