非小細胞肺癌：「抗癌神葯」PD-1到底該單葯使用還是聯合治療？

最新 07-17

肺癌是世界上最常見也是最令人聞風喪膽的惡性腫瘤之一，它已成為我國惡性腫瘤死亡原因的第1位。而在肺癌中，約有85%的患者都是非小細胞肺癌（NSCLC）。NSCLC早期癥狀不明顯，擴散轉移相對較晚，大多數患者被發現時已處於中晚期，錯過了早期的最佳治療期，因此NSCLC的5年生存率非常低。

長期以來，化療一直是治療NSCLC患者的標準一線療法，然而化療療效有限，僅有少數人有可能獲得治癒的機會，同時，化療帶來一系列如脫髮、噁心嘔吐等副作用，令患者苦不堪言。

免疫療法作為近幾年興起的腫瘤治療方法，在多個難治性惡性腫瘤中都取得了化療難以匹敵的好成績，其中自然也包括NSCLC。截止至2018年，經美國FDA批准的5款免疫療法PD-1/PD-L1抑製劑，都可用於治療NSCLC，尤其是晚期NSCLC。

同時，2018年6月15日，我國食品藥品監督管理局也首次批准了PD-1抑製劑Opdivo在國內上市，用於治療NSCLC。對於我國NSCLC患者來說，「抗癌神葯」PD-1抑製劑不再是遠在天邊的事情，面對觸手可及的神葯，

究竟如何使用才能發揮最大的療法？單葯治療還是聯合化療、放療或其他藥物？

7月11日，發表在《Nature》子刊：《Nature Reviews Clinical Oncology》上的一篇文章針對最有代表性的三款PD-1/PD-L1抑製劑：Keytruda（Pembrolizumab）、Tecentriq（Atezolizumab）、Opdivo（Nivolumab）為我們詳細解答了這一問題。

PD-L1≥50%患者

單葯治療

腫瘤表面的PD-L1蛋白會特異性的與T細胞表面的PD-1蛋白相結合，從而抑制T細胞的腫瘤殺傷能力，而PD-1/PD-L1抑製劑的出現則阻斷了這條道路，重現了T細胞的活性，進一步提高患者的生存期。

然而並不是所有腫瘤都採用PD-1這一條通路抑制T細胞活性，仍有其他通路未被發現，因此目前使用PD-1抑製劑的患者中只有20%-40%對該療法有所回應。而腫瘤表面是否存在PD-1或PD-L1的含量則很大程度的影響或預示了PD-1抑製劑的療效。

在今年6月舉辦的2018年ASCO大會上，來自Keytruda最新的III期臨床試驗顯示，Keytruda相比化療，可顯著改善患者生存期。然而可惜的是，這一客觀的臨床效果只在PD-L1較高表達水平的患者中才能起效。對於PD-L1表達不高的患者來說，單獨使用PD-1抑製劑並沒有帶來可觀的生存期延長。

PD-L1≤50%患者

聯合治療

同樣的，來自2018ASCO大會上關於Tecentriq（Atezolizumab）的III期試驗IMpower131的數據顯示：Tecentriq聯合化療可以顯著改善鱗狀NSCLC患者的無進展生存期，甚至可以將一年無進展生存期率翻倍。而且最主要的是，該實驗表示，無論患者PD-L1表達如何，都能達到該效果。這就意味著，對於PD-L1表達水平不高，也就是說PD-L1表達低於50%的患者，採用PD-1抑製劑聯合化療的治療方法也比單用化療的效果要好的多！

在2017年，美國FDA更是批准無論患者PD-L1表達如何，Keytruda都聯合化療治療非鱗狀的NSCLC患者。正式敲定了PD-1聯合治療在PD-L1低表達患者中的療效。

首個也是唯一一個被批准在我國上市的PD-1抑製劑Opdivo（Nivolumab）在它的III期CheckMate 227臨床試驗也顯示：無論患者PD-L1表達水平如何，Opdivo聯合化療和其他免疫治療都能提高患者的無疾病進展生存期。這對於國內的NSCLC患者來說，無疑是個好消息。

那麼對於那些體內PD-L1呈陰性，也就是沒有PD-L1的患者該採用什麼療法呢？

腫瘤突變負荷

PD-L1陰性患者

腫瘤突變負荷（TMB）為我們指明了一條明路。

TMB是指腫瘤組織中基因發生突變的數目，簡單來說，就是腫瘤細胞與其他細胞不同的特點。在以往的研究中就有顯示，TMB越高，患者對免疫治療的效果則越好。

在Opdivo的試驗中也顯示，與單獨化療相比，Opdivo聯合化療可以有效提高那些TMB較高的PD-L1陰性患者的療效，甚至能使三分之一的晚期NSCLC患者達到一年內無疾病進展。