21基因檢測指導乳腺癌個體化輔助化療
編譯：腫瘤資訊編輯部
來源：腫瘤資訊
21基因檢測複發風險評分低的患者，可以規避輔助化療；而對於大多數複發風險評分中等的患者，化療的獲益尚未明確。TAILORx研究旨在探索對於中等複發風險（11-25分）的患者，化療是否有益。這一研究入選今年ASCO的4大重磅研究之一，並作為LBA發布。近期，TAILORx研究全文發布在《新英格蘭醫學》雜誌。
背景
乳腺癌是美國以及全球女性發病率最高的腫瘤。在美國，HR陽性，腋窩淋巴結陰性的乳腺癌患者約佔總體人群的一半。既往研究顯示，輔助化療可以降低患者的複發風險，其中年輕患者從中獲益更多，而與患者的淋巴結狀態、病理分級或是否使用輔助內分泌治療無關。基於這一研究結果，國家衛生研究院推薦大多數患者接受輔助化療，以降低乳腺癌病死率。然而，其中大部分的患者可能不需要接受化療。
21基因複發風險檢測（Oncotype DX）是目前商業化的多基因表達檢測之一，可以預測HR陽性乳腺癌患者的預後。21基因檢測的複發風險評分為0-100，當得分>=31或>=3126分時，提示患者可以從化療中獲益；當複發風險評分較低（0-10分），提示患者10年的遠處複發風險較低（2%），不太可能從輔助化療中受益。儘管專家組推薦患者進行21基因檢測，對於絕大多數複發評分為中等的患者，化療是否帶來獲益仍然未知。
TAILORx研究旨在探索對於中等複發風險（11-25分）的患者，化療是否有益。這是一項前瞻性的研究，可以提供最高級別的證據，以評估這一檢測的臨床意義。此外，這一研究還有另外一個目的，前瞻性的確認低複發風險（0-10分）患者，單純接受內分泌治療的遠處複發率也較低。
方法
這一前瞻性的研究入組了年齡18075歲，HR陽性，HER2陰性，腋窩淋巴結陰性的乳腺癌，符合NCCN指南推薦的需要或考慮接受輔助化療。根據患者21基因檢測的複發風險得分，患者隨機分配至4個治療組中的任意一個。複發風險為10或以下的患者，分配接受單純內分泌治療；複發風險為26或以上的患者，分配接受化療+內分泌治療；得分中等的患者（11-25分），進行隨機，分配接受內分泌治療或化療+內分泌治療。主要研究終點為無浸潤性生存，定義為無浸潤性疾病複發、第二原發腫瘤或死亡。重要次要研究終點包括無遠處複發，無遠處或區域複發和總生存。
結果
2006年4月7日至2010年10月6日，共10273例患者符合入組標準，其中9719例患者有隨訪信息，納入主要分析集。6711例（69%）患者複發風險評分為11-25，1619例（17%）患者複發風險評分為10分或以下，1389例（14%）患者複發風險評分為26或以上，見下圖1。在複發風險評分為11-25分的患者隊列中，無浸潤生存和總生存的中位隨訪日期分別為90和96個月。
圖1. 患者的入組流程
複發風險評分為11-25分的患者隊列的輔助治療：內分泌治療的中位時間為5.4年，兩個隨機分配治療組的治療周期相對，其中約35%的患者輔助內分泌治療超過5年。分配接受化療的患者，最常見的化療方案為多西他賽環磷醯胺（56%）和含蒽環類方案（36%）。在絕經後女性中，最常見的內分泌治療方案為芳香化酶抑製劑（AI，91%）；絕經前女性中，最常見的內分泌治療方案包括他莫昔芬單葯或他莫昔芬序貫AI（78%），其中13%的絕經前女性患者使用卵巢功能抑制。總體而言，未服從分配接受治療放哪的患者佔11.8%，其中分配至單純內分泌治療組的患者佔5.4%，分配至接受化療+內分泌治療組的患者佔18.4%，見下表1。在接受分配研究治療方案的患者中，兩組患者的某些基線特徵存在差異。
表1. ITT人群的基線特徵
複發風險評分為11-25分的患者隊列的無浸潤生存和其他終點指標：在最後分析中，兩組患者共836例患者出現浸潤性疾病複發、第二原發癌或死亡（即達到主要研究終點無浸潤生存期），其中338例（40.4%）患者以乳腺癌複發作為第一事件，199例（23.8%）為遠處複發。在ITT人群中，無浸潤生存期對比，單純內分泌治療不劣於化療聯合內分泌治療，HR 1.08；95%CI 0.94-1.24；P=0.26，圖2A。在其他終點指標的分析上，內分泌治療也不劣於化療聯合內分泌治療，包括無遠處複發（HR 1.10；P=0.48，圖2B）；無遠處或局部複發（HR 1.11；P=0.33，）和OS（HR 0.99；P=0.89，圖2B）。
遵循分配治療方案患者的分析結果與ITT人群一致，無浸潤生存期兩組HR為1.14；95%CI 0.99-1.31；P=0.06；無遠處轉移複發生存HR為1.03；P=0.81；無遠處轉移或局部複發生存HR為1.12，P=0.28；OS HR為0.97；P=0.78。在遵循研究方案治療的患者中，9年無浸潤生存期兩組分別為83.1%和84.7%。
圖2. 複發風險評分為11-25分患者的臨床終點分析
所有複發風險評分患者和所有治療組患者的生存率分析：所有治療組患者預期的5年和9年生存率顯示見下表2。在ITT人群中，複發風險評分為11-25分的患者，接受單純內分泌治療或內分泌+化療的患者，9年的無複發浸潤生存率分別為83.3%和84.3%；9年的無遠處複發生存兩組分別為94.5%和95.0%；9年的無遠處或局部複發生存兩組分別為92.2%和92.9%；9年OS率分別為93.9%和93.8%。當分別分析不同複發風險患者（=26）及其治療組別，發現無浸潤生存、複發和死亡風險存在顯著差異（P=26分的患者，事件率最高。
表2. ITT人群中接受分配治療方案的患者，不同複發風險評分患者的5年和9年生存率估計
複發評分11-25分患者亞組分析結果：研究者進一步進行了亞組分析探索哪些患者可以從化療中獲益。分析的亞組包括複發風險評分（11-15 vs 16-20 vs 21-25或11-17 vs 18-25），腫瘤大小（2cm），組織學分級（低 vs 中等 vs 高），臨床風險分類（高 vs 低）和絕經狀態（絕經前vs 絕經後）。在年齡50歲或以下的患者中，化療相比於單純內分泌治療，與更低的遠處複發風險相關（5年和9年無遠處複發生成差值分別為0.8和1.6）；此外在複發風險評分21-25分的患者，也觀察到相似的現象（5年和9年無遠處複發生成差值分別為3.2和6.5），儘管兩組患者的OS相似，見下表3。相反，在年齡50歲或以下，複發風險評分為0-15分的患者佔40%，這些患者接受單純內分泌治療的9年無遠處複發生成率為2%。
表3. ITT人群中年齡50歲或以下接受分配治療方案的患者，不同複發風險評分患者的5年和9年生存率估計
結論和討論
在這一前瞻性隨機研究者，6711例HR陽性，HER2陰性，腋窩淋巴結陰性且21基因檢測複發風險評分為11-25的患者，內分泌治療不劣於化療+內分泌治療，這就證實在這類患者中，輔助化療並不能給患者帶來獲益。這一研究結果提示，採用21基因檢測可以發現85%以上的早期乳腺癌患者可以規避化療，尤其是年齡50歲以上，複發風險評分25分以下的患者，以及50歲以下複發風險評分為15或以下的患者。目前，正在進行相關的研究評估在HR陽性，腋窩淋巴結陽性患者中，21基因檢測的臨床意義。
參考文獻
Adjuvant Chemotherapy Guided by a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer. N Engl J Med 2018;379:111-21.
責任編輯：腫瘤資訊-賈老師
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