「無創產前基因檢測」技術和它的代表公司受到質疑，這事里有多少難題？

努力在周一化為泡影。華大基因的股價在 7 月 16 日下跌了 10%，跌停，每股收於 92.3 元。一年前的 2017 年 7 月 14 日華大基因在深交所創業板上市，周一也正好是華大基因 2 億股解禁。

這一天，華大基因補發了「致孕媽媽們的一封信」，這封信使用了更通俗親切的口吻：「醫生綜合各種檢測給出的臨床診斷非常重要，請孕媽媽們一定要認真聽從臨床醫生的建議。」

在周五發布的公告中，華大基因稱，截至 2018 年 5 月 31 日，「華大基因為全球 313 萬餘名孕媽媽提供了無創產前基因檢測。」

同樣在這份公告里，華大基因提供了他們過去聲稱 99.99% 篩查準確率的由來：從寶寶已經出生的 248 萬例樣本中，目前已確證有 70 名染色體數目異常的寶寶由於種種原因而意外出生，即大約每 3.5 萬個檢測會出現 1 個這樣的情況。一個僅限於華大基因檢測樣本的數據，不同於技術本身準確度的概率。

「數據量積累越大，越精準。」華大基因 CEO 尹燁在一檔華大自製的基因科普音頻節目中說。趕在 2017 年 3 月 21 日「唐氏綜合征日」前播出的這期，名為《無創產前檢測，百萬人的選擇》，尹燁宣稱，不管從「終端接受」還是「技術成熟度」來說，「無創產前基因檢測」技術都已經成為醫生和孕婦篩查「唐氏綜合征」的「首選服務」。

尹燁在節目中提供的數據顯示，普及度確實越來越高，且增長迅速。他說，華大在起初 6 年累積提供的無創產前基因檢測的數量差不多就等於最近 12 個月的數量——接近 100 萬例。

獲批曾經是個難題 

2013 前後的兩三年，對華大基因和同行們來說處境複雜。根據《南方周末》在 2013 年 4 月的一篇報道，華大基因在 2012 年 1 月被舉報，理由是進口了未經註冊的基因測序儀及其配套試劑，在深圳部分醫院進行產前優生優育篩查服務。

無創產前基因檢測技術在當時尚未獲批，但到處都有公司機構在提供這種服務。舉報由此而來，可其實爭議不斷。認可這項技術的人們在當時不太樂觀，認為短期獲批「是一個幾乎不可能完成的任務」。

不過，這項技術已經顯示出吸引力。它用於檢測罹胎兒患唐氏綜合征（21-三體綜合征），也用於愛德華氏綜合征（18-三體綜合征）或帕陶氏綜合征（13-三體綜合征）的風險。在篩查唐氏綜合征上，準確度高於普通的「唐氏篩查」（母血清學檢查）的 65%-80%。雖然不及羊水穿刺接近 100% 的準確率，但新技術同時排除了羊水穿刺的流產風險。它是一種無創的母血遊離 DNA高通量基因測序方法，只需抽取孕婦的一點血液，胎兒的 DNA 已存在其中。

雖然，行業內的人反覆強調，這是一項篩查技術，而非診斷技術。但很多時候，具有遺傳諮詢資格的專家稱其為「一種近似於診斷水平的產前篩查技術」。

那段時間，檢測機構的主要努力用於和醫院建立聯繫。即便沒有監管，人們也更相信遺傳學專家醫生給出的檢測建議，而非一家橫空出世的私人檢測機構。

即便是現在，和醫院合作依然是最重要的推廣途徑。華大基因2017 年的年報顯示：公司與上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院、山西醫科大學第一醫院等多家醫院簽署了全面合作協議，並新獲得了多個地方政府的支持。這些將成為營收的保證，和投資者信心的來源。

地方政府在過去幾年對無創產前基因檢測技術很支持，即便在尚未獲批之時。2011 年底，廣東省衛生廳、廣東省物價局同意將該 21-三體無創基因檢測技術納入省醫療服務價格項目。

深圳的支持

在華大基因被舉報一年後，公司所在地的政府開始公開支持這家公司推廣無創產前篩查。2013 年 1 月，華大基因獲得由廣東省衛生廳發布的同意其胎兒染色體非整倍體無創基因檢測技術的批複。

尹燁在後來的音頻節目里說，我們和深圳政府討論，一開始就討論，這麼一個技術應該怎麼定位它。他還稱，到 2017 年，有 50% 的深圳孕婦都選擇了這種方法。

獲批的同一個月，深圳市政府召開了研究支持華大基因該檢測的會議。《南方周末》記者在當時獲得的會議紀要顯示，會議決定從 2013 年到 2015 年，深圳市產業發展專項資金對華大基因無創產前檢測技術給予為期三年的支持，三年累計資助華大基因不超過 3000 萬元，並請深圳市衛生人口計生委選擇若干規模較大、流程管理完善的市屬公立醫院做好技術準備、醫保報銷流程確認等工作。這些做法都是在促進生物科學前沿技術產業化的名義下進行的。

從 2013 年 5 月 21 日起，每位接受華大健康無創產前基因檢測的孕婦將享受 600 元政府專項補貼。同時，華大健康將免費提供胎兒 18-三體綜合征和 13-三體綜合征基因檢測篩查服務。除此之外，如果孕婦在深圳 4 家市屬試點醫院進行檢測，生育保險基金將再為其支付 400 元。這導致在深圳接受無創產前基因檢測的價格是最低的。尹燁稱，大約在 450 元。

今年全國兩會上，全國政協委員、三胞集團董事長袁亞非建議，要加快普及無創產前篩查技術，舉的示範例子就是深圳。

在深圳之外，2011 年湖南省衛生廳批准了湖南家輝遺傳專科醫院將無創產前基因檢測作為產前診斷技術，而不僅僅是篩查項目。此前三家最大的無創產前基因檢測機構之一湘雅醫院中南大學產前診斷中心，就在長沙。

只有 340 家醫療機構可以診斷？

國家衛計委終於接受了這項未批先行的基因檢測技術，在 2015 年，嘗試將它規範化。國家衛計委的婦幼保健服務司下發了《關於產前診斷機構開展高通量基因測序產前篩查與診斷臨床應用試點工作的通知》，將 109 家醫療機構作為臨床試點。

2016 年試點結束，衛計委當時新發的通知稱，所有具有產前檢測資質的醫院、醫學檢驗所，原則上都可以開展無創 DNA 產前篩查與診斷」。這意味著，提供這種篩查技術的檢測機構也可以進行最終診斷。

寬鬆的氛圍沒有持續多久。衛計委 2018 年 5 月 17 日發布的一份名單顯示，截至 2017 年 12 月 31 日，經批准開展產前診斷技術的醫療機構只有 340 家。這個數字甚至少於技術未獲批前華大基因合作的醫院數。

根據這份名單，《華大癌變》中提及的湖南省長沙市望城區婦幼保健院不在經批准開展產前診斷技術的醫療機構名單中。從去年 9 月開始為武漢市高齡產婦提供免費無創產前基因檢測和診斷的武漢市江漢區婦幼保健院也不在列。

武漢市市長熱線的一位接線專員稱，這項持續到今年 8 月的免費服務沒有受到此次爭議的影響。這位工作人員說，這項技術本身就不能保證百分百的準確率。

華大基因官網上提供的各項技術比較

關於概率的爭議

盧煜明在本月接受《澎湃新聞》採訪時指出，醫學組織需要定一些指導原則，比如具體規定檢測公司在做的時候至少要做多少條 DNA 、胎兒 DNA 濃度等。

如果希望無創產前基因檢測的結果盡量準確，孕婦血液里的胎兒 DNA 需要在 4% 以上。不過，孕周在 10 周以上時，有 98% 的孕婦血液里的胎兒 DNA 濃度都會大於 4%。雖然沒有對濃度的直接規定，但通常醫院建議無創產前篩查的適宜孕周為孕 12 周后。

盧煜明團隊是這項技術的發明者。團隊在 2008 年發表了 NIPT 技術，並完成了世界上第一個 NIPT 技術的大型臨床試驗。根據 3 年時間完成的 753 個例子，團隊得出 99% 的檢出率。臨床結果在 2011 年 1 月發表。2011 年 10 月，NIPT 技術在美國推出。起初僅僅用作唐氏綜合征的篩查，隨後開始覆蓋 18三體（愛德華氏綜合征）、13 三體（帕陶氏綜合征），和其它染色體疾病。

2012 年，美國婦產科學會（ACOG）與美國母胎醫學會（SMFM）聯合表示，推薦母親年齡超過 35 歲、生育過三體患兒、超聲結果顯示非整倍體高危等人群進行無創產前基因檢測。

對於這項技術的準確率，盧煜明稱，NIPT對唐氏綜合征的檢出率在 99.3%-99.5%，對三體-13、三體-18 這兩項的檢出率則還要低一些。

同時，盧煜明提供的數據顯示，在一些歐美醫院中，羊水穿刺使用的機會降了 50%。他認為，因為醫生對於這項技術不再像過去那麼熟練，羊水穿刺低於 0.5% 的流產率可能被低估了。

不過因為牽扯到知識產權的銷售關係，盧煜明在這一問題上可能利益相關。盧煜明團隊所在的香港中文大學此前申請了此技術專利，並授權給提供基因檢測服務的公司。

營銷誤導可能同時作用於醫生和孕婦

在不同場合，華大基因董事長汪健的發言都讓人感覺這項技術已經天衣無縫了。

今年 5 月 28 日，汪建在貴州的「中國國際大數據產業博覽會」上說，華大基因對員工制定了 3 大紀律，包括員工的新生兒不準有出生缺陷，如果有就是「恥辱」，是「說明我們在忽悠社會」。

華大基因的另一款產品被冠以「全基因組」的名字，「全基因組」檢測聲稱可以篩查 21-三體、18-三體、13-三體綜合征，「還可能檢測到其他染色體數目異常和部分染色體缺失重複的信息」，但並不包括性染色體異常。事實上，「全基因組」指的是全基因圖譜技術，直接對血漿里的全基因組做隨機但有代表性的排序，區別於通常更低價的標靶測序，標靶測序只檢測特定的染色體。

不過，孕婦通常對此並不了解，她們認為自己購買了一項篩查所有染色體的、萬無一失的醫療服務。

更糟糕的是，醫生的知識更新也沒能趕上新產品市場化的速度（鼓勵二胎的政策會讓增長變得更快）。考慮到這些檢測服務需要醫生開示處方，營銷誤導可能會同時作用於醫生和孕婦。

「在實際操作中，與孕婦直接接觸的一些醫務工作者自己對 NIPT 適應情況了解不夠到位，或沒有對孕婦進行準確解釋，再加上有些孕婦及家庭成員沒有仔細閱讀知情同意書，導致了對 NIPT 檢測的局限性理解發生偏差。」上海復旦大學出生缺陷研究中心副主任馬端在本月接受《南方周末》記者採訪時說。

在 7 月 16 日發布的《華大基因致孕媽媽們的一封信》中，華大基因指出，《華大癌變》中提及的案例尚不在「無創產前基因檢測」的檢測範圍內。因此，也無法獲得華大基因為受檢孕婦購買的基因檢測醫療保險的賠償。

華大基因的官方網站稱，購買無創基因篩查的產婦，通常都會同時收到一份檢測醫療保險，以應對無創基因檢測作為一項篩查技術存在出錯的風險。按照保險責任規定，如果無創產前 NDA 檢測結果為低風險，但活產嬰兒卻患檢測範圍內疾病，可獲 40 萬元的理賠。

如果檢測結果為高風險，那麼和 2016 年發布的《孕婦外周血胎兒遊離 DNA 產前篩查與診斷技術規範》一樣，這家基因檢測公司建議，必須進行介入性產前診斷以確診。

截止發稿，華大基因的股價在 7 月 17 日繼續跌停，每股 83.07 元。

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