重磅葯的上市曲折背後，是多少時間和金錢的博弈？

《我不是葯神》一片激起千層浪，天價葯背後的無奈，讓觀影們淚灑屏前。上映幾天後，從「無良藥企」一邊倒的聲音中，也開始聽到為葯企發聲的反向聲音，那麼在這一串價格的背後，又到底蘊藏了多少生命、金錢、和時間的博弈呢？

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格列寧的痛

電影中的格列寧的原型是諾華的格列衛（伊馬替尼），用於治療慢性粒細胞性白血病（chronicmyelogenous leukemia，CML）。白血病即是血癌，作為癌症的一種，讓人恐懼。

在沒有格列衛之前，傳統的治療方式就是骨髓移植，驗血匹配這慣用的電視劇橋段，讓大家也了解到了這種治療方式的風險性。若不能進行骨髓移植，似乎命運就被做了宣判，讓人無助又無奈。

1988年，一位癌症研究專家Brian Druker教授到俄勒岡健康與科學大學建立自己的實驗室，瑞士Ciba-Geigy製藥公司的科學家Nicholas Lydon博士上門拜訪Brian Druker教授，希望能合作研發有針對性的抗癌藥物。Brian Druker教授覺得CML的分子機制已經被分析的比較清晰，且導致CML的BCR-AbI蛋白是因為基因異常融合導致的，不會影響到人正常的細胞，因此對其進行開發的藥物，也不會對正常細胞產生傷害，所以針對CML進行研究，或許是最有機會的突破口。

一拍即合後，Brian Druke和Nicholas Lydon便開始以BCR-AbI蛋白作為靶點進行試驗。他們首先建立了一個小分子庫，多次測試後，篩選出一個編號為ST1571的化合物，對CML產生的異常粒細胞有明顯的消滅效果。

這是一個大的跨越，但依然不能說是成功，因為有很多抗癌藥物在小鼠等動物身上有明顯的效果，在人身上卻毫無用處，格列衛卻是個相反的例子。在動物身上，科學家們看到了各種的不良副作用，最嚴重的在狗狗身上，肝臟嚴重的不良反應快要殺死了所有參與該項試驗的狗狗。

科學家們覺得快要前功盡棄的時候，在猴子身上竟然成功了，這樣讓一直在挫敗中的科學家們看到了一絲希望。

後來，Nicholas Lydon博士受雇的Ciba-Geigy公司和Sandoz公司合併，組成了新的公司，就是如今我們所熟知的醫藥巨頭，瑞士諾華（Novartis），也是電影中那個被稱為無良商家的「瑞士諾瓦公司」。Nicholas Lydon博士在這場「大換屆」中離開來了公司，而這個全新的公司，對這樣一個不知道前景的項目似乎並不感冒。只能由Brian Druker出面，不斷的去跟諾華的高層交涉，格列衛終獲得機會進入臨床階段。

萬事開頭難，在一陣波瀾險阻後，Brian Druker團隊在對格列寧的一期臨床試驗中，得到了出乎意料的臨床結果，所有的實驗者都得到了百分百的響應，一時間好消息也傳遍了白血病人的病友圈，在生命面前，大家都選擇放手一試，臨床申請書堆積在諾華高層的面前，也讓諾華重視起來，後面隨著二期、三期臨床的推進，終於在2001年5月獲得了FDA的上市批件。

這前前後後也已經過去了13年，若再放遠來看，從發現格列衛的作用靶點「費城染色體」開始算起，也已跨越了約半個世紀。

在格列衛誕生前，只有30%的慢性骨髓性白血病患者能在確診後活過5年。格列衛將這一數字從30%提高到了89%，且在5年後，依舊有98%的患者取得了血液學上的完全緩解，且死亡者的死亡原因大多與其所患癌症無關，只有1%左右的病人是死於白血病的惡化。

耗費數十載誕生的格列衛，將這種惡性癌症變成了一種靠服藥可以控制的慢性病，對人類的貢獻不可否認，相應的團隊也拿到了應有的榮譽，在2009年Brian Druke和Nicholas Lydon獲得了「拉斯克獎」，這個在美國最具聲望的生物醫學獎項。

在獲得榮譽的同時，利潤的驅動也是明顯的，在專利期到期的前四年（2011~2015年），格列衛進行最後的衝刺，保持了4年46億/每年的銷售額，2016年因為專利期全面到期，仿製葯上市的衝擊，讓格列衛一年的銷量下降28.66%，第二年再降41.53%。

般專利期到期後的1~2年，會出現斷崖式的下滑，兩個原因。一個是因為仿製葯的上市，衝擊銷售；二來，原研葯企也會進行一定程度的降價，為的是更仿製葯們競爭，再拿下一定的市場份額，以價換量，但這一般是在歐美等發達地區，國內並不其然，這個之後再說。

諾華的看家產品並不止格列衛一個，有這些重磅葯的業績支持，諾華將每年公司總營收的18%左右拿出來作為新葯的研發，看看下列各年諾華的研發開支，每年80~90億的研發開支，基本與公司的凈利潤持平，有時還略高於公司的凈利潤。

那麼，世界上又有多少個格列衛呢？換言之，需要多長的過程換來一顆神葯呢？

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差點被扼殺的赫賽汀

2008年，美國上映了一部真實改變的傳記類故事。

這部叫做《生存證明Living Proof》的電影，還原了一個真實的研發征程。早在1982年，來自MIT的Robert Allan Weinberg和來自孟買的拉克希米·查戎·帕代博士，在老鼠的神經母細胞瘤中分離出了一種致癌基因，命名為neu基因，然而當時科學家們並不知道該拿它怎麼辦。

後來，德國科學家Axel Ullrich又重新發現了Robert Allan Weinberg的neu基因，但依然沒想出改如何運用它。而沒有任何商業化價值的研究，對葯企來說都是「瘋狂的研究」，基因泰克對這個項目並沒有關注。Axel Ullrich在1996年的一場學術會上，報告了分離neu基因的故事，台下有位Dennis Joseph Slamon的腫瘤學家，他有一組癌症可以測試活躍性，這一下剛好可以和Axel Ullrich的理論銜接上。然而當時醫藥界在腫瘤治療上的慘敗，讓基因泰克有點望而卻步，大筆資金打水漂的事做的太多，只有一點點星光的研發，讓公司不願意再承擔一次慘敗的風險。

公司的不支持，讓科學家們孤軍奮戰，想盡了辦法，拿到了少許的經費，籌建了一個小小的團隊，緩慢的推進項目的研發，而這一切或許基因泰克的高管並不所知。後來又加入了免疫學家邁克·謝潑德和基因泰克保羅·卡特的幫助，終於在1990年的完成了人源化Her-2抗體，融合Her-2、Intercept（攔截）、Inhibitor（抑製劑）三個英文單詞，起名為Herceptin，就是如今所熟知的赫賽汀。

抗體雖研發出來，後面的臨床卻依然困難險阻，最開始37名婦女參與了試驗，結果因為不理想的效果，只有5個人堅持完成了6個月的試驗，這樣的結果是無法將臨床再進行下去的。奇蹟的是，5人中有名叫芭芭拉的患者的效果顯著，出院後恢復了正常的生活，媒體就此渲染起一陣風，基因泰克受壓再次開啟臨床研究。

合力後，終於在1998年9月，FDA批准了赫賽汀上市，20年了，赫賽汀依然是治療乳腺癌的重要用藥，而當初在講座台下起到關鍵性作用的腫瘤學家Dennis Joseph Slamon博士，為從基因泰克中獲得一分錢的利潤，也未曾正式加入過任何一家製藥公司，而繼續開著尼桑破車繼續著自己的科學研究。為了紀念Dennis Joseph Slamon博士所作出的貢獻，拍攝了這部《Living Proof》，還原一個重磅葯漫長又艱辛的研發之路。

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達菲的出現

還記得今年年初的最冷「立春」來襲嗎？各處求之的奧司他韋原研叫做「達菲」，由吉利德科學（GILD.O）和羅氏製藥（ROG.SIX）聯合研發。這個流感界的神葯的誕生，來源於一次「畫報事件」。

1992年10月，抗微生物製劑和化療跨學科會議（ICAAC）在洛杉磯召開。當時剛進入吉利德公司的奧地利科學家諾波特·比朔夫貝格爾也去參加了會議。會議結束後，諾波特·比朔夫貝格爾在海報區晃悠，展板前展示一些尚未公開發表的研究結果，包括抗生素耐受、真菌疾病、HIV治療新方法等，其中有個澳大利亞公司的海報吸引了他的注意力。這家叫做Biota的生物科技公司，發明了一種化合物，在小老鼠體內已經可以實現抑制流感病毒的複製。這個編號為GG167的研發項目，Biota將其授權給GSK，由GSK做後續研發並商業化。

那個時候，醫學界用於對抗病毒的藥物只有金剛烷胺和金剛烷乙胺，但這兩種葯只能應對兩類流感病毒中的一類起到作用，且患者服用時伴有嚴重的副作用反應。隨著流感病毒變異速度的加快，每年新的流感病毒並不能被抵抗。海報給予了諾波特·比朔夫貝格爾靈感，找到了流感病毒的突破口。

一般對於感冒的病人來兩種給藥方式，口服和吸入，GG167的化學結構無法通過胃進入血液，所以口服方式無法採用，只能吸入。但諾波特·比朔夫貝格爾更想研發口服給葯的方式，跟吉利德要了個10人的團隊，對GG167進行全面的改造，以神經氨酸酶作為化合物的作用靶點，經過600多個化合物的初步篩選，篩減到50個進行動物試驗，到1995年底，終於有一個化合物分子符合了所有的條件，這個化合物包含了44個原子，諾波特·比朔夫貝格爾團隊將其編碼為GS4071。

以為勝利就在眼前，結果還是太天真，GS4071同樣面臨著無法通過胃吸收進入血液，吸入又成為了唯一的給藥方式。諾波特·比朔夫貝格爾團隊再次開展實驗，原本因為分子中的羧酸部分帶有較強的負電荷，故而沒有辦法通過胃壁，研發團隊用乙醇將遊離的羧酸封閉，封閉極性末端，進而提升分子的吸收能力，在體內水解後，羧酸重新釋放，顯示抑制活性，經過多輪的實驗終究成就了最後的GS4104。

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偉哥的契機

有些葯是經過時代的磨鍊，成就出的產物；有些葯則是研發其他葯時偶然出現的奇蹟。叫奇蹟，又叫契機，因為真的是柳暗花明又一村。

早在1991年4月，輝瑞製藥有個叫做尼克·特瑞德的研究員，正在與他的團隊們在英國肯特海邊小鎮三維治的研究中心進行心血管治療藥物的研究，當時這個項目已經耗費了10年的研究，但因為最終顯示西地那非（5型磷酸二酯酶抑製劑）對循環系統的作用有限、藥效弱，副作用的問題，一直未能找到緩解的方式。最終，特瑞德醫生及團隊決定放棄這個項目的研發。

在對受試者表達感謝也表達歉意後，要求受試者將剩餘的藥物退回。然而此時，場中鴉片無聲，無人願意作答。在特瑞德醫生困惑之時，一位72歲的老人家站起來說，「我們希望繼續擁有這種葯，雖然對心臟沒有幫助，但是對這兒起作用。」

原本沉默的房間突然砰發出陣陣的笑聲，所有人用笑聲給予了肯定，這讓尼克·特瑞德重新思考這件事情，或許他們無意中發現了另一個方向的神葯。特瑞德醫生跟同僚說，「我們知道西地那非的藥理作用是使肌肉鬆弛，擴張血管，加快血液流動，但這種作用似乎發生在了不該發生的地方。看來西地那非作用的器官不是心臟動脈，而是陰莖海綿體。"

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於是，在10年的失敗研發後，尼克·特瑞德帶領團隊重啟試驗。在3年後，終於得到了讓他們欣喜的成果，西地那非對勃起性功能障礙的治療效果達到78%，遠高於其他藥物的20%。科學家們發現，服用西地那非也伴隨著一些不良反應，比如面部潮紅、頭暈、頭痛、鼻塞等，但時間短暫，無需治療可自行消失。

總算功夫不負有心人，關上一扇窗的同時又開啟了 另一扇窗。這一「無心插柳柳成蔭」之舉，也開啟了全球的ED（Erectile Dysfunction，勃起功能障礙）市場的新征程，前段時間如鬧劇般的常山藥業（300255.SZ）的故事，始祖其實在這裡。

然而專利期過後的原研葯，收到仿製葯的衝擊是明顯的。2017財年，美國地區萬艾可的銷量從2016年的11.81億降至8.23億美元，同比減少了30.3%，這驟減的銷量，讓萬艾可在美國本土的銷量直接跌破回十億大關之內。而花旗的分析師預期，萬艾可美國本土的銷量今年將跌至5億元，2020年降至1.9億元。

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「葯神」後的啟示錄

每個重磅葯的身後，都是數十年數位科學家的心血，上面的四個小故事，只是冰山一角，有時候是一代代傳承的研究，有時候是踏破鐵鞋無覓處後的，柳暗花明又一村。在研發新葯上，錢是必不可少的一環，但卻不是萬能的，有時候機遇和時間更重要，所有人都是在跟生命賽跑。

被稱為「無良藥鬼」的葯企們，比如電影中的諾華，每年拿出18%的研發費用進行新葯的研製，這筆開支經常與公司的凈利潤持平，有時還略高於公司的凈利潤。你說它賺了那麼多錢，總要吐一些出來也好，但最終結果都還是在為民眾的健康做出貢獻。反觀國內的葯企，恆瑞老大哥每年拿出8%~13%的營收費用投入到研發中。

恆瑞已經是業界的楷模了，更不用說其他的企業，更不用說靠著一則公告，拿下幾個板就減持兌現的公司，這樣的公司太多太多了。

誰是「葯神」，誰又是「葯鬼」，這就像走在黑與白的交界線一樣，很難去下定論，要真要扣一個帽子，或許是電影中，並沒有詳細講下去的「張教授」的故事。

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抓住「活」和「窮」，這兩個人性的弱點，賣著不合規的假藥，為的只是自己利益的驅動，這樣的故事，我們也發生過。

由於早期，藥品審評標準溶出度和參比製劑的標準相對寬鬆，出現了很多「殭屍批文」，特別在2002-2006年期間，形成了仿製葯申報的高峰期，一些不規範、水平較低的仿製葯也出現在市面上，大大小小的仿製葯都在市面上，讓不懂醫的老百姓無從選擇。

這個歷史遺留問題始終都是要解決的。2012年「十二五」規划出來，藥品一致性評價的概念便被拋了出來，直到2016年3月，國務院發布了《關於開展仿製葯質量和療效一致性評價的意見》文件，正式拉開一致性評價的序幕。

對標海外，美國和日本早已進行了藥品再評價。日本歷史上共經歷過三次藥品再評價（1971年至今），成效是顯著的：

1）降低了原研的仿製葯的價格；

2）提高了仿製葯的質量；

3）清除了治療療效低劣的仿製葯的成效。

日本葯企數量也從1975年的1359家縮減至2011年的300家，其中主做仿製葯的僅剩下20家左右，大洗牌後，仿製葯療效大幅提高，患者也不會因為藥效問題，而選擇價格高昂的原研葯，優勝劣汰最終受益到患者身上。

中國版的「橘皮書」陸續出台，從2017年12月29日通過的第一批一致性評價，到現在第四批，半年的時間，已經累積通過了24個品種，41個品規。第五批的名單也即將出爐，江蘇豪森的「伊馬替尼」，這個「格列衛」的仿製葯也在電影上映當天，順利通過了一致性評價。

近來，在外交部例行記者會上，華春瑩表示「有關部門就開展中印雙邊醫藥貿易合作及促進擴大印度藥品進入中國市場等制定了具體措施。在國家知識產權局今年第三次新聞發布會上，辦公室主任胡文輝也表示「在專利保護方面，一些國家出台專利的補償期限制度，延長藥物專利的保護期限；但同時也會出台一些限制性的措施，比如說專利的強制許可等，使得這兩個制度之間形成制衡。」 市場上也開始有傳言說，多家跨國製藥公司本周接到了與政府官員就價格問題進行商談的邀請，看來新的談判目錄，也有望加速推進。

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小結

醫改的大年，加上推動未盈利的生物科技公司的上市，給了你講故事的機會，為的是看到一個感人的結果。資本們的狂熱湧入之時，你是在助長「神」還是「鬼」？

少一點的套路，多一點真誠。就像電影最後所說，事情總是向著好的方向在發展。

【作者簡介】

左仙生 | 格隆匯·專欄作者

遊走在港股圈的藝術家 專註醫藥行業

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