基因腦影像：22q11.2染色體缺失綜合症患者的皮層大面積異常

加州大學洛杉磯分校在Molecular Psychiatry雜誌上發文，探究了22q11.2染色體缺失綜合症患者的皮層異常。結果發現：1）和正常對照相比，22q11.2缺失患者的皮層厚度在不同腦區存在異常增高或降低；皮層表面積大範圍減少；2）22q11.2缺失患者中，有精神病史的患者的皮層厚度變薄。

關鍵字：22q11DS皮層厚度皮層表面積

摘要：

22q11.2缺失是常見的染色體微缺失，也是精神類疾病潛在的致病因素。之前研究發現22q11DS（Deletion Syndrome）患者存在廣泛的皮層異常，但是這些研究結果不足以說明在22q11DS中存在和精神癥狀相關的解剖異常，染色體缺失程度對解剖變異的影響也需要研究。為了解決這個問題，我們成立了ENIGMA委員會，這是迄今為止關於22q11.2缺失解剖結構改變的最大數據量的分析。這些影像數據來自於全球10個中心，包括474個22q11.2缺失被試，315個正常被試。和正常被試相比，22q11DS被試的灰質皮層厚度整體變薄（左右半球，Cohen』s d=0.61/0.65），局部皮層厚度減小主要分布在顳葉以及扣帶回。皮層表面積在22q11DS患者中普遍減少（左右半球，d=?1.01/?1.02）。通過這些解剖參數，可以將正常被試和22q11.2被試區分開，正確率達93.8%。對於22q11DS-精神錯亂患者和特發性精神分裂症患者，有很多異常的腦區是相似的，尤其是前額葉-顳葉皮層。22q11DS患者中1.5Mb微缺失患者和3Mb典型缺失患者相比，其皮層面積顯著性變大。我們發現22q11DS患者的魯棒性解剖特徵，並且首次證染色體缺失程度會影響皮層結構。在高度染色體缺失伴隨精神疾病的患者和先天性精神病患者有相似的解剖結構。這些交叉驗證得到的結果突顯了這種單一基因病因的同質性，再次驗證了22q11DS可以作為精神分裂症的生物研究模型。

前言：

染色體複製數變異（微缺失或者複製）（CNVs），可導致腦發育異常。在22q11.2染色體區域有一個常見的CNV，包含大約50個蛋白質編碼基因，導致22q11.2缺失綜合症（22q11DS）。22q11DS是一種最常見的精神病的風險基因遺傳因素，增加了30倍的患病率。22q11DS有不同的表型，包括：心臟缺陷，顱面異常以及智力異常。基於相對同質的遺傳病因，研究微缺失有利於確定精神類疾病的生物標記物。

之前研究報道22q11DS患者全腦體積減少，尤其是在中線皮層區域。枕葉區域灰質體積減少，前額葉體積沒有顯著性變化。最近，皮層被進一步細分，開始研究皮層厚度和皮層表面積，這兩個指標有不同的遺傳以及神經生物起源。有些研究發現22q11DS的皮層厚度變大，顳上回以及扣帶回的皮層厚度變薄，整體的皮層面積變小。但是目前不清楚，這種現象是否在22q11DS患者中顯著性存在。此外，研究發現，染色體缺失的越多，表型癥狀越嚴重。到目前為止，還沒有研究染色體缺失程度對解剖學指標的影響。

確定22q11DS中有精神疾病癥狀的患者的神經機制是目前研究的焦點。關於精神分裂症患者的結構MRI的薈萃分析發現，病人的前額葉和顳葉的體積減少，包括前扣帶和腦島。有研究發現，精神分裂症患者異常的腦區，在22q11DS同時患有精神疾病的患者中也存在異常。和那些只有22q11DS沒有精神疾病的患者相比，同時患22q11DS和精神疾病的被試中，發現前額葉和顳上回的灰質體積減少。有研究發現進行性顳上回體積減少預示22q11DS年輕患者隨後會出現精神病癥狀，並且扣帶回的體積減少程度可以預測精神癥狀的嚴重程度。這些初步研究證實了精神分裂症患者的解剖異常區域和22q11DS相關的精神異常患者有重合。但是，這還需要進一步研究。

本文搜集了全世界範圍內的22q11DS患者，研究22q11DS解剖結構的改變。主要研究以下三個問題：1）：22q11DS是否有獨特的解剖學特徵？2）：22q11DS中含有精神疾病和無精神疾病的兩組人的皮層特徵是否有差異？這些解剖模式是否和精神分裂症重合？3）：22q11DS缺失程度對皮層指標有無影響？

方法：

474個22q11DS被試, 315個正常對照。

用基於頂點的研究方法計算局部皮層厚度和皮層表面積。一共得到了68個區域（每個半球34）的解剖結構參數。用GLM模型進行統計分析。

22q11DS vs. control分類分析：基於機器學習的方法。

精神疾病對大腦結構的影響：用GLM模型比較22q11DS+ Psychosis和22q11DS-No-Psychosis兩組人解剖結構的差異。

22q11DS+ Psychosis和自發的精神分裂症患者的皮層參數是否相似：為了研究22q11DS+ Psychosis是否和自發的精神分裂症患者的皮層參數改變相似，我們計算了效應值（Cohen』s d）。自發的精神分裂症患者的皮層解剖是基於薈萃分析得到的。比較了A–D，以及A–B兩種最常見的缺失模式。

結果：

Fig1: 22q11DS和對照組的皮層厚度和皮層表面積差異（基於頂點的分析結果）。A:皮層厚度差異B：皮層表面積差異。藍色區域表示皮層參數在病人中顯著性降低，紅色區域表示皮層參數在病人中顯著性升高。和正常人相比，22q11DS的皮層厚度減少，皮層表面積增加，主要在後內側皮層包括：雙側楔狀葉，楔前葉，角回，前距狀皮層，雙內側以及外側前額葉。22q11DS患者減少的皮層厚度和皮層表面積主要在雙側扣帶。還發現減少的皮層厚度在顳上回，增加的表面積在頂上葉以及額中回。

Fig 2:22q11DS + Psychosis和22q11DS-No-Psychosis皮層厚度差異。藍色區域表示22q11DS-No-Psychosis的皮層厚度減少，紅色區域表示22q11DS-No-Psychosis的皮層厚度變大。和22q11DS-No-Psychosis相比，22q11DS + Psychosis患者的左顳上回以及側頂葉的皮層變薄，右額上回以及前後中央溝以及上緣板回的皮層變厚。

Fig:322q11DS + Psychosis和原發性精神分裂症的相似模式以及重度抑鬱患者和正常對照的相似模式。a:原發性精神分裂症患者和22q11+Psychosis患者的皮層厚度異常的影響效應的相關性b:重度抑鬱和22q11+Psychosis患者的皮層厚度異常的影響度的相關性。22q11DS患者有無精神病癥狀的皮層厚度異常的影響效應和原發性精神病以及正常對照之間的的影響效應是顯著相關的，但是和重度抑鬱以及正常對照的影響效應是不相關的。

Fig 4: A-B, A-D染色體缺失模式的患者以及正常對照之間基於定點的皮層厚度以及皮層表面積比較。結果都經過了FDR校正。

a:A-B,A-D染色體缺失模式以及正常對照的皮層厚度差異。和正常對照相比，A-B缺失患者的雙側距狀旁回、雙側額下回皮層厚度變薄，左側前顳上回以及右側後扣帶回的皮層變厚。正常對照和A-D缺失患者相比，和22q11DS對照分析的差異模式是相同的。

b: A-B,A-D染色體缺失模式以及正常對照的皮層表面積的差異。和正常對照相比，A-B缺失患者在皮層中下部的後部的皮層表面積有顯著性的減少，包括雙側楔片、楔前葉、距狀旁回、舌回、梭狀回、顳下回以及前扣帶尾狀部分。A-B缺失患者在雙側中央前回、中央旁回、內側前額葉區的皮層表面積增加，和正常對照相比。和A-B缺失患者相比，A-D患者的皮層表面積廣泛變小，主要集中在內側皮質表面前部，包括中央旁小葉、扣帶回、中央前回、額上區域以及大腦皮層側部區域。和皮層厚度研究結果相似，A-D缺失患者和正常組的比較結果的異常模式和和22q11DS對照分析的差異模式是相似的。

討論：

本文主要發現：1）和正常對照相比：22q11.2缺失患者的雙側皮層變厚，顳上區、扣帶區以及海馬旁回的皮層厚度顯著變薄；皮層表面積大範圍減少，異常範圍是皮層厚度的兩倍，主要集中在枕頂區以及前扣帶區。2）22q11DS患者中，有精神病史的患者的皮層厚度變薄，和沒有精神病史的22q11DS被試相比，異常最顯著的地方在額顳區，額顳區在特發性精神分裂症患者中也顯示異常。最後，我們首次發現染色體缺失程度越大，皮層表面積越小。

22q11DS患者的皮層後部皮層表面積減少驗證了之前體積沿著喙部-尾部梯度異常的結果。此外，這些影像學特徵具有魯棒性，可以將病人以很高的正確率從正常人中區分開。我們的結果，和之前對於22q11DS老鼠模型研究結果一致，顯示腦後部的皮層表面積異常，前額葉區域表面積相對正常。

據我們所知，這是目前被試數目最大的關於22q11DS有無精神病史的對照研究。22q11DS+Psychosis組中發現額顳皮層的皮層厚度變薄，和之前的研究結果一致。22q11DS有無精神病史兩組異常的皮層厚度的效應大小主要集中在中間區域，這和原發性精神分裂症以及正常對照的結果是相似的。22q11DS+Psychosis患者和重度抑鬱患者神經解剖學的差異表明22q11DS+Psychosis患者大腦解剖結構發生特殊變化。

我們研究第一次證明不同的染色體缺失程度會有不同的表型。之前，小樣本量的研究表明染色體缺失程度對癥狀嚴重程度沒有影響，這些研究的可信度不高。和微缺失的A-B型患者相比，缺失比較嚴重的A-D患者和顯著性減少的皮層表面積有關，但是其皮層厚度沒有顯著性變化，表明缺失程度對皮層表面積有影響。和正常對照相比，缺失的A-B型患者皮層厚度分布變窄，主要集中在距狀旁回。

至於對發育的影響，我們沒有發現22q11DS患者皮層不同的發育軌跡，組別和年齡的交互作用都不顯著。之前一個縱向研究發現，經過三年隨訪，發現22q11DS青春期患者的前額葉皮層發育遲緩，皮層較薄。由於本研究被試年齡分布範圍較廣，由於幾個被試分布在比較極端的年齡範圍內，如果22q11DS患者皮層厚度確實存在不同的發育軌跡的話，我們的研究結果的可信度不高。這個結論還需後續進行縱向研究。正常的發育軌跡中，皮層從2-4歲開始變薄，並且持續一生，但是皮層表面積的發育是非線性的，是從胎兒開始的。在胎兒發育的主要階段，祖細胞數目急劇增加會影響皮層面積擴大。皮層厚度取決於每個單元神經元的輻射，表示的是一個單元內神經元細胞的數量。所以，在22q11DS患者中，皮層表面積的下降可能是因為在很多腦區的祖細胞數目減少。顯示了在發育早期，22q11DS出現異常的表型。

目前，擾亂大腦皮層迴路形成的異常的基因機制還不清楚，22q11DS患者出現精神病癥狀的風險增高的原因還未知。這個缺失區域基因編碼的蛋白質在大腦中高度表達，其中幾個和早期的神經發育有關。其中幾個基因（比如：RNABP1,CDC45L）選擇性地在腦室的皮質祖細胞中表達，其他（比如DGCR8）主要在皮層神經元中表達。RANBP1和大腦快速分裂有關，這種基因的半合子狀態可能導致整體的皮質徑向神經膠質祖細胞減少，導致皮層表面積減少。22q11DS老鼠模型顯示樹突狀細胞的複雜性以及脊柱密度異常，突觸可塑性改變，前額葉-海馬同步性減少，這和工作記憶異常有關。然而，之後的研究需要分離出和精神病風險增高相關的具體基因以及具體的異常的解剖結構模式。

本文的一個主要的優勢是對數據進行全面分析，進行基於頂點的統計分析。也有一些不足，比如年齡、疾病的階段，精神病的發病率，缺失類型的分布的不同會對皮層測量結果造成影響。因此，我們對數據集以及年齡進行匹配。因為10%的22q11.2缺失是A-B型的，人數較少。但是這種缺失類型對皮層表面積造成的影響是非常大的，這結果需要再次驗證。此外，一些沒有精神病癥狀的22q11.2患者也許之後出現癥狀，所以將這些被試包含在22q11.2非精神病組會產生差異。22q11.2解剖結構對其他併發症的影響（比如：心臟缺陷，孤獨症）不是本文的研究範圍，在之後的研究中需要進行大樣本研究。

受基因影響的神經發育研究提供了一個生物研究框架來研究複雜的神經精神疾病相關的大腦表型潛在的基因機制。重要的是22q11DS+Psychosis患者的大腦表型和原發性精神分裂症很相似，表明精神病相關的基因型可以提供和更全面的精神病相關的大腦異常表型。目前，基於全基因的研究正在開展，來研究在22q11DS中和精神病發病有關的罕見和常見的變異。這種大規模的基於基因的研究和轉化研究相結合在動物或者活體實驗中進行，將會對對精神病學的分子生物學的認識有更新的了解。

參考文獻：Sun D,Ching C R K, Lin A, et al. Large-scale mapping of cortical alterations in22q11. 2 deletion syndrome: Convergence with idiopathic psychosis and effectsof deletion size[J]. Molecular psychiatry, 2018.

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