瑞格列奈VS米格列奈
胰島素分泌異常和胰島素敏感性的改變，是糖尿病的發病機制。第一時相胰島素分泌的受損或缺失，則是2型糖尿病患者早期的重要特徵。而第一時相胰島素分泌的臨床意義，在於抑制肝葡萄糖的產生和脂肪分解，促進骨骼肌對葡萄糖的攝取和利用，達到降低餐後血糖及減輕後期高胰島素血症的目的[1]。格列奈類降糖葯，是一類主要針對第一時相胰島素分泌異常的胰島素促泌劑。目前國內上市的格列奈類降糖葯有瑞格列奈、那格列奈及米格列奈。本文主要對瑞格列奈及米格列奈的作用機制、臨床效果、藥物相互作用及安全性等內容作出相關總結分析。
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作用機制
格列奈類藥物主要通過與胰腺β細胞膜上ATP依賴性K+通道結合，抑制細胞內K+外流，導致細胞膜去極化，進而引起Ca2+內流，促進胰島素分泌。KATP通道分布於人體多個組織，由兩種不同亞單位的各4個亞單位聚集而成，其中胰腺β細胞上的KATP通道由SUR-1亞單位與Kir-6.2亞單位相連接，而心肌和血管平滑肌細胞的異構體則不同，為SUR-2A和SUR-2B亞單位[2]。與瑞格列奈相比，米格列奈對β細胞上ATP依賴的K+通道（SUR1/Kir6.2）的作用具有更強的選擇性，這一特性可能使得米格列奈對於心肌、血管平滑肌的不良反應弱於瑞格列奈。
格列奈類藥物具有「快開-快閉」的特點，起效快，作用時間短。這種「快開-快閉」的特性，模擬生理性胰島素分泌，起到與第一時相胰島素分泌相似的生理效果，同時又避免了基礎及第二時相胰島素的分泌增加，預防了高胰島素血症，且減少了低血糖的發生風險[3]。米格列奈抑制KATP通道更迅速，促使胰島素分泌更快，同時與受體結合時間更短，低血糖風險相應更低。瑞格列奈與受體結合時間更長，稍延遲到第二時相胰島素的分泌，因此其降低餐後血糖的同時，對FPG（空腹血糖）也有影響，低血糖風險較米格列奈更高。?
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臨床療效
瑞格列奈與米格列奈藥物之間的研究較少。金暉[4]等在初診2型糖尿病患者中的對比研究發現，米格列奈治療3d後總體血糖下降幅度大於瑞格列奈，尤其餐後1h血糖值下降幅度更為明顯；米格列奈平均血糖波動幅度、日內血糖平均絕對差小於瑞格列奈，表明短期應 用米格列奈即能快速地恢復胰島功能，顯著降低餐後血糖，且總體血糖漂移幅度較小。隨著藥物治療時間的延長，米格列奈的降糖作用更強，尤其表現在1hPG（餐後1h血糖）的降糖幅度。同時研究顯示，米格列奈在改善胰島素抵抗、增加胰島素敏感性上作用強於瑞格列奈，HbA1c（糖化血紅蛋白）的達標率更高。史偉[5]等在米格列奈與瑞格列奈分別聯合二甲雙胍治療新診斷2型糖尿病患者的臨床比較中，也證實了他們的觀點。
衛晉菲[6]等在Meta分析中提示，在降低HbA1c和FPG水平方面瑞格列奈組與米格列奈組的差異無統計學意義。而在降低2hPG（餐後2h血糖）水平方面米格列奈組的效果優於瑞格列奈組。研究表示，這是由於米格列奈半衰期短，持續時間短，抑制KATP更快，刺激胰島素分泌更迅速，使得降低餐後血糖的速度和幅度更明顯，並且明顯改善血糖波動。而相關的動物實驗和臨床試驗，也證實了米格列奈降低餐後血糖的療效更加顯著。
綜上可得出，米格列奈臨床療效優於瑞格列奈。?
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藥物相互作用［2］
CYP450是體內參與藥物代謝的重要酶系，在CYP450的酶系中，CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等亞型與藥物代謝密切相關。而目前上市的藥物中，約有90%以上是由這幾種亞型代謝的。瑞格列奈在體內的代謝主要依賴於肝P450酶系；而米格列奈經UGT1A9和UGT1A3代謝，極少量經CYP2C9代謝。因此，瑞格列奈與多種藥物存在潛在的藥物相互作用，當與酶誘導劑合用時易導致降糖效果減弱，當與酶抑製劑合用時易產生因藥物蓄積而導致的不良反應，如吉非貝齊與瑞格列奈同服可使健康志願者血液中瑞格列奈AUC增加8.1倍，Cmax增加2.4倍，t1/2從1.3h延長到3.7h。米格列奈主要與葡萄糖醛酸結合，經腎臟排泄，與瑞格列奈相比，發生不良藥物相互作用的風險更低。
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安全性［3］
格列奈類藥物最常見的不良反應為低血糖。米格列奈因其作用時間比瑞格列奈短，低血糖風險低於瑞格列奈。但服用瑞格列奈出現的低血糖狀況，均為輕度，即無需第三方協助。體重增加是降糖治療過程中，需要被關注的不良反應之一。相關研究顯示，米格列奈治療12個月後患者體重前後對比無明顯增加，而瑞格列奈增加0.35kg。
合併慢性腎臟病（CKD）的患者，因考慮其腎小球濾過率（GFR）下降，在降糖藥物的選擇上是受限的。CKD1-2期患者各類型降糖葯均可選擇，而CKD3-4期或終末期腎病（ESRD）的糖尿病患者，胰島素為主要選擇。研究表明，在合併CKD3-4期的糖尿病患者中，格列奈類藥物安全性良好，米格列奈無需調整劑量；當GFR＜40ml/（min·1.73m2）時，瑞格列奈應從小劑量（0.5mg tid）開始給與治療。對終末期腎病開始持續性血液透析的2型糖尿病患者，米格列奈和瑞格列奈應從低劑量開始給葯。?
綜上所述：
對於格列奈類藥物，可以優先考慮選擇米格列奈。但選擇藥物時，我們應從多個方面考慮，進行精準化、個體化的治療，以求達到最佳的治療效果。比如患者在餐後血糖升高的同時，伴有空腹血糖控制不佳，即選擇瑞格列奈更優。?
參考文獻：
[1] 李春慧.那格列奈和瑞格列奈對2型糖尿病患者胰島β細胞功能的改善作用[J].中國老年學雜誌,2015,(4):895-897,898.
[2] 陳頔,劉治軍.不同格列奈類藥物的葯代動力學比較[J].藥品評價,2015,(13):12-15.
[3] 劉曉丹,李焱.格列奈類藥物的療效與安全性綜合評價[J].藥品評價,2015,(13):16-18,20.
[4] 金暉,鮑潔,趙鎮, 等.米格列奈與瑞格列奈對新診斷2型糖尿病的臨床療效研究[J].第三軍醫大學學報,2013,(3):260-263.
[5] 史偉,宋玉明,劉旭陽, 等.米格列奈與瑞格列奈分別聯合二甲雙胍在新診斷2型糖尿病的臨床價值比較[J].現代生物醫學進展,2013,(32):6337-6339,6354
[6] 衛晉菲,周亮,王曉青, 等.瑞格列奈與米格列奈比較治療2型糖尿病的Meta分析[C].//2016全國藥物流行病學學術年會會議論文集.2016.
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