來個深呼吸：性別差異可能在肺部疾病的發病和治療中發揮重要作用
OSSD性別差異生物學出版獎獲得者Joanna Floros闡述了性別差異如何成為她自己研究中一個重要因素，並解釋了她在2017年OSSD會議上獲獎論文的研究的重要性。Floros博士的研究側重於肺病發展和治療中的性別差異。
每年，性別差異研究組織（OSSD）和Biology of Sex Differences的主編選擇一篇當年發表的傑出論文，並在年會上給作者頒發OSSD-BSD出版獎。今年的獲獎者是Joanna Floros博士。這篇由Floros博士和她的同事們撰寫的博客概述了她開始成為一位性別差異研究者以及她獲獎論文中的發現。
一位性別差異研究者誕生了
經過了博士後階段的培訓，我（Joanna Floros博士）開始與哈佛醫學院小兒科的新生兒科臨床團隊合作。研究重點是肺表面活性物質，這是一種對生命至關重要的脂蛋白複合物，因為它降低了表面張力並防止肺部塌陷。缺少肺表面活性物質或表面活性物質的量不足的早產兒患有呼吸問題，並可能發展為呼吸窘迫綜合征（RDS）。在我哈佛大學的研究中，發現早產男嬰具有更高的RDS風險，因為表面活性物質的產生有點延遲。因此，在我職業生涯最開始從事肺相關研究時，我就意識到性別在我的研究中是一個重要的變數。
迄今為止，肺表面活性蛋白仍然是我實驗室里最重要的焦點。這些蛋白質（特別是代表著表面活性蛋白A的 「SP-A」 蛋白）和肺泡巨噬細胞（「AM」，也被稱為塵細胞，因其在清潔肺部潛在的有害顆粒方面起作用）是抵禦許多有害病原體、過敏原和污染物（比如臭氧，O3）的第一道防線。人類的SP-A染色體位點由兩個功能基因組成，分別編碼SP-A1和SP-A2蛋白。每個基因用幾個編碼序列內部有所不同的基於SP-A的變異體進行進一步鑒定。遺傳學研究表明，這些SP-A1和SP-A2的變異體與多種肺部疾病有所關聯，體外研究展示出這兩種基因產物及變異體之間在功能、結構和調控上的差異。此時，我們對這些變異體進行在體研究變得勢在必行，而且這帶來人源化轉基因（hTG）小鼠的產生，每隻小鼠攜帶一種不同的人SP-A變異體，而且編碼SP-A變異體的基因被敲除（KO）。
2017 OSSD-BSD出版獎獲獎論文：研究概述
環境污染（特別是臭氧誘導的氧化應激）不僅對肺功能和炎症造成負面影響，而且對SP-A變異體也有不同地影響。我們和其他研究已經表明，在沒有SP-A的情況下，肺炎和其他類型肺損傷的負面影響增加。此外，在經歷單獨的細菌感染或先經歷臭氧誘導氧化應激再經歷細菌感染的雄性和雌性野生型和SP-A敲除小鼠中觀察到存活率的性別差異。雌性在單獨感染時表現出更高的存活率，但是當氧化應激先於感染時，存活率結果則相反，雄性表現更好。性激素顯然在其中起到作用，因為沒有在摘除卵巢/閹割的小鼠中頻繁看到存活率的性別差異。AM蛋白質組中的性別差異與SP-A基因型的函數關係也已被認識到。由於SP-A通過AM的吞噬作用和炎症過程（兩者都是幾種肺部疾病的核心）調節病原體（包括細菌）的清除，從而在肺的天然免疫中起到關鍵作用，在我們的研究中，我們力圖研究臭氧誘導的氧化應激作為SP-A基因型和性別的函數對AM miRNome的調節的影響機制。
我們假設，無論氧化應激存在與否，兩種人SP-A1和SP-A2基因產物對雄性和雌性小鼠的AM miRNome差異調節。小分子核糖核酸（miRNA）是參與基因轉錄後調控的短鏈非編碼RNA，在多種生物過程中起到關鍵作用。許多miRNA已在哺乳動物細胞中被識別出來，而且高達三分之一的蛋白編碼基因是受這些小分子調節。我們將表達SP-A1或SP-A2的雄性和雌性小鼠暴露於臭氧或過濾空氣（對照），並測量372個miRNA的表達水平。那些由於響應氧化應激而被顯著改變了表達的miRNAs被識別出來，並被用於識別涉及到的和可能受這些miRNAs影響的通路和分子。研究結果表明，由於響應臭氧暴露，AM miRNome受到兩種SP-A基因的差異調節，並且SP-A2雄性（而非雌性）的miRNome與參與炎症通路基因、活性氧調節和細胞死亡（總結在圖1中）相關，這表明所涉及的通路具有性別特異性。性激素參與SP-A2性別特異性miRNome的發現得到了我們在經摘除卵巢和閹割的小鼠中的發現的支持，閹割後的SP-A2雄性小鼠的miRNome的調節與雌性小鼠的相比，對氧化應激的響應有著顯著改變。這些發現支持了之前在存活者中的性別差異觀察。
圖1. 圖示在臭氧響應方面，與KO小鼠相比，SP-A2小鼠的AM中，miRNAs在介導調節涉及抗凋亡、炎性的、活性氧的通路中的作用。此工作中研究的miRNAs和基因用黃色高亮顯示。上(↑)下(↓)箭頭表示增加或降低。(Noutsios, G.T.等, 2017).
儘管男性和女性都有類似的呼吸需求，性別已被確認為人類肺部疾病的幾個危險因素之一。肺功能的性別差異可能顯著影響臨床結果並調節肺部疾病易感性，例如呼吸道感染、COPD、哮喘、CF、以及臭氧暴露影響下的哮喘急性發作。
本研究的發現提供了一些性別差異可能發生的機制的認知。將來，此信息可能有助於適當的性別特異性治療方法的考量和/或避免一種性別相對於另一種性別可能引起的副作用或者甚至是給定的藥物或療法完全無效。此外，無論是關於動物還是人類的性別研究，並不是所有的動物/人類都有同樣的臨床結果，這表明其他因素也有作用。在此研究中，我們觀察到SP-A遺傳學在臭氧誘導氧化應激後的結果中起到重要作用。這一點非常重要，因為為了推進個性化的藥物治療，我們需要考慮很多因素，包括性別、遺傳學和環境影響。
Biology of Sex Differences
Biology of Sex Differencesconsiders manuscripts on all aspects of the effects of sex on biology and disease. Sex has profound effects on physiology and the susceptibility to disease. The function of cells and organs depends on their sex, determined by the interplay among the genome and biological and social environments. The study of sex differences is a discipline in itself, with its own concepts and methods that apply across tissues.
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