JVI：中科院武漢病毒所揭示人巨細胞病毒致神經損傷機制

導 讀

人巨細胞病毒（Human Cytomegalovirus，HCMV）是一種人群感染率極高的病毒。先天性HCMV感染是引起新生兒出生缺陷最常見的感染性病因，主要表現為中樞神經系統（CNS）的發育損傷。近日，中國科學院武漢病毒研究所羅敏華課題組在人巨細胞病毒(HCMV)致神經損傷機制方面取得新進展，發現HCMV感染神經前體細胞時顯著下調其重要標誌分子SOX2，並且是由其立即早期蛋白IE1通過促進STAT3的細胞核內積累以及抑制STAT3的磷酸化來實現對SOX2的下調。本研究首次鑒定了在下調SOX2中起重要作用的病毒成分立即早期蛋白IE1，為進一步探討先天性HCMV感染致胎兒中樞神經系統畸形機制提供了思路。相關研究於2018年6月25日在線發表於國際病毒學權威期刊Journal of Virology上，題為「Human CytomegalovirusImmediate-Early 1 Protein Causes Loss of SOX2 from Neural Progenitor Cells byTrapping Unphosphorylated STAT3 in the Nucleus」。

研究背景

在胚胎髮育中，人神經幹細胞（neural progenitorcell，NPC）是胎腦神經細胞增殖分化的根本和胎腦發育的基礎，對HMCV的感染非常敏感。SOX2(性別決定因子)作為維持幹細胞多能性和自我更新最重要的轉錄因子之一，在決定NPC細胞命運上起到了最重要的作用，闡明SOX2是否在HCMV感染NPCs時被調控成為該研究的初始著眼點。

結果速覽

研究團隊首先發現，在HCMV感染NPC的過程中，幹細胞主轉錄調控因子SOX2的表達在信使RNA和蛋白水平均有明顯下調。在病毒感染時加入蛋白質合成抑製劑CHX抑制了SOX2的下調，用紫外線滅活的病毒感染不影響SOX2的表達，證明SOX2的下調需要活病毒感染和病毒蛋白的重新合成。

圖1 HCMV感染神經幹細胞下調SOX2的mRNA和蛋白水平

對其可能的機制進行探討，結果發現，HCMV的立即早期蛋白IE1可明顯下調SOX2的表達水平，用IE1缺失病毒感染NPCs得到了進一步證實。通過過表達IE1、核質分離等實驗，最終證明了IE1一方面通過抑制STAT3磷酸化水平，從而降低SOX2轉錄；另一方面，非磷酸化的STAT3(信號傳導及轉錄激活因子)在IE1的驅動下進入細胞核，可能與p-STAT3(磷酸化信號傳導及轉錄激活因子)競爭SOX2啟動子位點等，抑制SOX2的轉錄，降低SOX2的表達。

圖2 立即早期蛋白IE1通過調控STAT3的磷酸化和定位過程來下調SOX2的水平

總而言之，研究發現HCMV感染神經前體細胞時顯著下調其重要標誌分子SOX2，並且是由其立即早期蛋白IE1通過促進STAT3(信號傳導及轉錄激活因子)的細胞核內積累以及抑制STAT3的磷酸化來實現對SOX2的下調。

結 語

本研究揭示了在HCMV感染中，IE1通過調控STAT3的非正常遷移和磷酸化，下調SOX2的表達，改變NPCs的命運。研究首次鑒定了在下調SOX2中起重要作用的病毒成分，為進一步探討先天性HCMV感染致胎兒中樞神經系統畸形機制提供了思路。本研究獲得了國家自然科學基金（81620108021，31170155，和81427801）、國家重點基礎研究發展規劃（973計劃）（2015CB755600）、中科院中非中心（SAJC201605）等資助。中科院武漢病毒所神經病毒學科組碩士吳琮琮、博士後姜旋和博士生王冼章為共同第一作者，羅敏華和英國聖安德魯斯大學教授Michael Nevels為共同通訊作者。

ABSTRACT

The mechanisms underlying neuro developmental damage caused by virus infections remain poorly defined. Congenital human cytomegalo virus (HCMV) infection is the leading cause of fetal brain development disorders. Previous work has linked HCMV to perturbations of neural cell fate, including premature differentiation of neural progenitorcells (NPCs). Here we show that HCMV infection of NPCs results in the loss of the SOX2 protein, a key pluripotency-associated transcription factor. SOX2 depletionmaps to the HCMV major immediate-early (IE) transcription unit and is individually mediated by the IE1 and IE2 proteins. IE1 causes SOX2 down-regulation by promoting the nuclear accumulation and inhibiting the phosphorylation of STAT3, a transcriptional activator of SOX2 expression. Deranged signaling resulting in depletion of a critical stem cell protein is an unanticipated mechanism by which the viral major IE proteins may contribute to brain development disorders caused by congenital HCMV infection.

參考文獻：

1.Wu CC, Jiang X, Wang XZ, Liu XJ, Li XJ, Yang B, Ye HQ, Harwardt T, Jiang M, XiaHM, Wang W, Britt WJ, Paulus C, Nevels M, Luo MH.Human Cytomegalovirus Immediate-Early 1 Protein Causes Loss of SOX2 from Neural Progenitor Cells by Trapping Unphosphorylated STAT3 in the Nucleus.J Virol.2018 Jun 27. pii: JVI.00340-18.

doi:10.1128/JVI.00340-18.2.

2.中科院武漢病毒所官網：武漢病毒所在人巨細胞病毒致神經損傷機制方面取得新進展

http://www.whiov.ac.cn/kyjz_105338/201807/t20180716_5042751.html

本期編輯：Annabella

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！