一文看懂基因編輯和基因療法七大最新進展

▎葯明康德/報道

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1、打造5種新基因療法，Axovant達成新合作

Axovant Sciences近日宣布，已獲得Benitec Biopharma公司的在研「沉默和替換基因療法（Silence-and-Replace gene therapy）」項目的獨家全球授權，該療法用於治療眼咽肌營養不良症（OPMD）。在此之外，兩家公司還會合作開發神經系統疾病中的另外五種基因療法產品，下一個療法將會是靶向C9orf72基因，該基因與肌萎縮側索硬化症（ALS）和額顳葉痴呆（FTD）相關。根據協議條款，Axovant將向Benitec支付1000萬美元的預付款，用於AXO-AAV-OPMD計劃和另外五種在研基因療法產品達到開發、監管和商業銷售里程碑的相關付款。

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2、BioNTech和Genevant Sciences達成mRNA戰略合作，攻克罕見病

BioNTech AG和Genevant Sciences宣布合作開發五種治療罕見疾病的mRNA藥物。該合作將Genevant領先的脂質納米粒子（LNP）傳遞技術與BioNTech的尖端mRNA藥物發現平台相結合，開發出一流的治療方法。BioNTech是歐洲最大的私營生物製藥公司，致力於開發針對癌症和其他疾病的個體化療法。其尖端技術包括個體化的mRNA藥物，創新的嵌合抗原受體和基於T細胞受體的產品，以及新型檢查點免疫調節劑和小分子。Genevant正在開發多個RNA藥物，預計到2020年將有5到10個RNA藥物進入臨床，針對一系列遺傳性疾病。

3、阿斯利康達成新合作，開發肺病基因療法

阿斯利康（AstraZeneca）和4D Molecular Therapeutics聯手開發針對慢性肺病的基因療法。該合作將使用4DMolecular Therapeutics的腺相關病毒（AAV）載體創建治療方法，將編碼治療性蛋白質的基因插入人體細胞。

許多慢性肺病（如慢性阻塞性肺病）的遺傳因素引起了對基因療法開發的興趣。然而，雖然包括α-1-抗胰蛋白酶在內的靶標得到廣泛研究，但尚未轉化為有臨床療效的基因療法。阿斯利康的MedImmune和4D Molecular Therapeutics的合作有望在這方面取得進展。4D將主要負責實驗室早期研發工作，例如載體發現和工程化構建，優化和工藝開發。MedImmune將在臨床開發的早期階段接管，利用阿斯利康在呼吸系統疾病方面的豐富經驗為該計劃提供動力。

4、Nature重磅：新技術可將基因編輯縮短至幾周

目前上市的兩款突破性CAR-T療法，Kymriah和Yescarta，使用的基因編輯技術均依賴於病毒載體。但是，加州大學舊金山分校和加州大學洛杉磯分校的一組科學家發明了CRISPR基因編輯技術新方法。這是一種新的基於電穿孔的CRISPR-Cas9方法，從基因編輯過程中避免了病毒載體的參與，為CAR-T癌症治療和其他方面的編輯提供了更安全，更精確和更有效的編輯基礎。他們認為這種技術將改變這一領域，為一系列細胞療法打開了大門，實現比第一代細胞療法更簡便的製造過程。該篇研究最近發表在《自然》期刊上，有望進一步加快細胞療法的研發進程。

5、顯著降低膽固醇，基因療法大牛帶來可喜新進展

賓夕法尼亞大學(University of Pennsylvania)的研究人員與Precision Biosciences公司合作，利用該公司獨特的基因組編輯技術，成功在恆河猴(rhesus macaques)模型中讓編碼PCSK9蛋白的基因失活，從而顯著降低動物體內的低密度脂蛋白（LDL）水平。這項研究發表在最新一期的《Nature Biotechnology》期刊上。

在這項研究中，一次性的AAV載體治療可以使PCSK9和LDL水平持續穩定的降低，PCSK9蛋白的水平降低了45～84％，而LDL的水平降低了30~60%。對動物肝細胞的分子分析表明，40～65％的肝細胞中的PCSK9基因成功受到基因組編輯。重要的一點是在這項試驗中使用的AAV載體的劑量已經在治療血友病的人類臨床試驗中被證明是安全有效的。下一步，研究人員將進一步努力減少該療法產生的免疫毒性和脫靶效應。同時這項研究表明，使用AAV載體與大範圍核酸酶的組合不但能夠治療高膽固醇血症，而且可以用於治療因為肝臟細胞中出現的其它基因突變而導致的代謝疾病。

6、子宮內治療β地中海貧血症，基因編輯顯神威

卡內基梅隆大學和耶魯大學的科學家在《Nature Communications》雜誌上發表研究，表面使用基因編輯能在小鼠胚胎中治療β-地中海貧血症。他們使用基於肽核酸的基因編輯技術，該技術已成功用於成年小鼠，通過攜帶β-球蛋白基因突變的小鼠胎兒來治療β-地中海貧血。

卡內基梅隆大學化學教授Danith Ly說：「胚胎髮育早期，有很多幹細胞快速分裂。如果我們能夠及早進入並糾正基因突變，可以大大減少突變對胎兒發育的影響，甚至可以治癒這種情況。」只需一次注射治療，該技術就可以糾正6％的突變，這將使小鼠β-地中海貧血癥狀得到顯著改善，足以被視為治癒。

7、基因療法治療受損的腎細胞，推動腎病治療革新

華盛頓大學聖路易斯醫學院的研究人員在《the Journal of the American Society of Nephrology》上發表了研究報告，表明使用基因療法可以治療小鼠慢性腎病。華盛頓大學腎臟病學系主任，哈佛大學和麻省理工學院的研究人員Benjamin Humphreys博士利用腺相關病毒（AAV）將遺傳物質直接傳遞給靶細胞腎細胞。他們觀察了小鼠中六種不同的AAV病毒和源自幹細胞的人腎臟類器官。Anc80是一種由研究人員開發的合成病毒，能夠到達兩種與慢性腎病相關的細胞。

雖然是早期的研究成果， Humphreys博士說，「關於腺相關病毒的有趣之處在於它們在體內持續存在數月，可能使治療基因有機會發揮作用。慢性腎病是一種緩慢進展的疾病，因此這是一個優勢。經過多年的研究，我們可以設想患者每年需要注射兩次，而不是每周注射，就像化療一樣。腎臟疾病治療的創新很少。我們相信這是向前邁出的積極一步。」

8、全力推進基因療法，FDA發布6大新指南

近日，美國FDA局長Scott Gottlieb博士發表聲明，宣布FDA將繼續大力推進基因療法的開發，並發布了6大新指南。3份是針對特定疾病的基因治療產品開發的新指南，針對血友病，罕見疾病和視網膜疾病提供了具體指導。這是FDA為基因治療產品發布的前三種特定疾病指南。另外，FDA還提供了三個現有指南的全面更新，解決了與基因治療相關的製造問題。

參考資料：

[1]BioNTech and Genevant Sciences Sign Strategic mRNA-Focused Partnership in Rare Diseases

[2]Oculopharyngeal Muscular Dystrophy and Broader Platform Collaboration with Benitec Biopharma Parker Institute scientists herald a cell therapy breakthrough in the lab, using next-gen CRISPR tech to engineer T cells

[3]Meganuclease targeting of PCSK9 in macaque liver leads to stable reduction in serum cholesterol

[4]Reprogramming human T cell function and specificity with non-viral genome targeting

[5]Axovant Announces Global Licensing Agreement for AXO-AAV-OPMD Program for Treatment of

[6]Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D. on agency』s efforts to advance development of gene therapies

[7]AstraZeneca, 4D team up to develop lung disease gene therapies

[8]July 13 Research Roundup: Gene Therapy for Cholesterol, Beta-Thalassemia, and...

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