非小細胞肺癌患者靶向藥用葯指南系列
隨著對肺癌驅動基因的深入研究，特別是在肺腺癌中的進展，非小細胞肺癌的治療已進入到個體化靶向診療時代。間變性淋巴瘤激酶（ALK)中的激活基因重排最初是在間變性大細胞淋巴瘤患者中發現的，已被證明是非小細胞肺癌和其他癌症的致癌因素。在過去的十年中，新的高效靶向治療的發展擴大了晚期ALK陽性患者的治療策略，取得了顯著的進步。
藥物機制
大約5%的NSCLC患者有ALK基因的重排。ALK重排的腫瘤依靠ALK生長和存活且對ALK抑製劑敏感，例如克唑替尼。克唑替尼膠囊可用於間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。克唑替尼是一種口服型小分子ATP競爭性的ALK抑製劑,佔據本該是ATP結合的位置從而抑制ALK融合基因,達到抑制腫瘤細胞生長的效果。
克唑替尼用法用量
克唑替尼膠囊的推薦劑量為250mg 口服，每日兩次，直至疾病進展或患者無法耐受。
膠囊應整粒吞服，與食物同服或不同服均可。若漏服一劑克唑替尼膠囊，則補服漏服劑量的藥物，除非距下次服藥時間短於6 小時。如果在服藥後嘔吐，則在正常時間服用下一劑藥物。
克唑替尼與布吉他濱
雖然克唑替尼顯著改善了非小細胞肺癌患者的生存，但不幸的是,目前幾乎所有針對ALK或EGFR基因突變的初始靶向治療都會不可避免地出現耐葯問題，大部分在12個月內由於耐藥性的產生而複發。這種耐藥性是治療上的一個挑戰,導致了第二代ALK抑製劑的發展，包括布吉他濱。
布吉他濱剛好克服了ALK突變體導致的對克唑替尼的抗性。它是一種酪氨酸酶抑製劑,具有抗多種激酶（包括ALK、ROS1、胰島素樣生長因子-1受體、Flt-3）以及表面生長因子受體（EGFR）缺失和點突變的活性。在體外布吉他濱對ALK的抑制作用比克唑替尼高12倍，對ALK突變體有很高的抗性，故而可以用於治療克唑替尼治療後病情進展或不耐受的ALK陽性的轉移性非小細胞肺癌患者。2017年4月28日，布吉他濱已在美國獲得加速批准可用於治療。
布吉他濱用法用量
口服90mg，一日一次，從每天90mg的起始劑量開始服用，連續服用7天；
如果沒有出現嚴重的副作用或者不耐受，7日後劑量調整為每天180mg，一日一次。
若因不良反應以外的其他原因（如漏服或用藥後嘔吐）導致暫停用藥14日或14日以上，重新用藥時，應先按一次90mg、一日1次，連用7日，再增至之前耐受的劑量。
本葯應整片吞服，不得壓碎或咀嚼，可與或不與食物同服。
布吉他濱治療期間，要避免進食一些食物，也要避免服用可能會產生相互作用的一些藥物。包括：葡萄柚，葡萄柚汁，酮康唑，利福平，苯妥英，聖約翰草和激素節育藥物等。
不良反應與處理方法
布吉他濱導致的副作用相對也輕一些，有如下：
1. 噁心（40%），嘔吐（23%），腹瀉（38%），便秘（15%），食慾下降（15%）：發生率33%，平時可多注意飲食清淡，少食多餐。如癥狀嚴重需用藥物緩解。
2. 疲勞（36%），頭痛（27%），發熱（6.4%），咳嗽（34%）
3. 肌肉痛，關節痛（14%）
4. 高血糖（49%）：患者出現新的高血糖症或原有病症惡化。若患者有糖尿病或葡萄糖不耐受，應用胰島素治療。開始治療前應評估空腹血糖，其後需定期檢測血糖。
5. 高血壓：約21%患者出現，治療前需嚴格控制血壓，治療期間應檢測血壓。
6. 心動過緩：約7.6%患者出現。治療期間應監測心率和血壓。如不能避免與可治心動過緩葯同服，更頻繁地監測患者的心率和血壓。
7. 間質性肺病(ILD)/肺炎：發生率9.1%。癥狀發生於開始治療的前7天，停止服藥，直至恢復，在低一級的劑量恢復服藥，仍懷疑是ILDD或肺炎，劑量不遞增；若新癥狀發生於治療7天後，停止服藥直至恢復至基線，如懷疑是ILD或肺炎,在下一劑量恢復服藥,否則在同一劑量恢復服藥。如果病情反覆發作，則應永久終止服用此葯。
8. 視力障礙：包括視力模糊、復視和視力減退。發生率約10%。治療期間建議患者注意視力變化，如有癥狀即報告給醫生。
聯合用藥
非小細胞肺癌也會由表皮生長因子受體（EGFR）突變引起，EGFR突變的非小細胞肺癌可以被EGFR抑製劑有效治療。Osimertinib（又名奧希替尼，AZD9291）是第三代肺癌靶向葯，可以克服T790M突變導致的對第一代EGFR抑製劑的耐葯。然而，隨著時間的推移，服用奧希替尼的患者也會再次產生耐葯，原因包括C797S突變，活化突變（三重突變）等。有研究表明布吉他濱可抑制該突變從而提高療效。所以布吉他濱與EGFR抗體的聯合治療是克服因突變導致的耐藥性的最佳選擇。
參考文獻：
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