免疫療法PD-1抑製劑臨床應用，Opdivo與Keytruda哪家強？

過去幾十年來，抗腫瘤免疫療法取得了突飛猛進的發展。在腫瘤治療方面，免疫療法已經是手術、放療、化療以外最重要的治療方法，相比化療、放療、手術，免疫療法的副作用更小，是很多年老體弱患者的福音。

91歲高齡的前總統吉米.卡特宣布自己罹患晚期黑色素瘤，病灶最早在其肝臟發現，後來又轉移到了大腦。隨後，卡特接受了手術、放療和一種新型免疫治療，如今卡特已宣布痊癒。這種免疫藥物就是如今在腫瘤患者和醫生中大名鼎鼎的免疫檢查點抑製劑PD-1抑製劑。

PD-1主要在激活的T細胞和B細胞中表達，功能是抑制免疫細胞的激活，避免過度的T/B細胞激活進而引起自身免疫病，避免自身免疫系統反應過於強烈而導致疾病的發生，是我們機體正常免疫系統的一種自穩機制。

但是，腫瘤微環境會誘導浸潤的T細胞高表達PD-1分子，進而導致腫瘤細胞高表達PD-1的配體PD-L1和PD-L2，腫瘤細胞中的PD-1通路持續被激活，T細胞功能被抑制，也就是自身的免疫系統受到持續抑制，無法有效殺傷腫瘤細胞。

而PD-1的抗體可以阻斷這一通路，部分恢復T細胞的功能，使得免疫細胞能夠繼續殺傷腫瘤細胞，通過自身免疫系統來消滅腫瘤細胞。

目前研究發現，用PD-1的抑製劑或者PD-L1的抗體可以阻斷PD-1途徑，進而使得在腫瘤部位的T細胞活性和細胞因子的產生受到很大的抑制，使得腫瘤生長受限，進而在腫瘤治療方面取得了進展。阻斷的PD-1途徑正是控制住腫瘤這個野馬的韁繩，使之不在失控的狀態下繼續狂奔。

研究發現，用PD-1或PD-L1單克隆抗體阻斷PD-1途徑，可刺激患者的免疫系統殺傷腫瘤細胞，與標準一線和二線化療相比，具有明顯的抗腫瘤作用。從目前數據來說，PD-1抗體對各種癌症的效果還是很不錯的，尤其是對黑色素瘤和肺癌。

一個月前，CFDA批准PD-1藥物Opdivo在國內上市，用於非小細胞肺癌的二線治療，標誌著中國腫瘤治療開始與國際接軌，正式進入免疫治療時代，這對中國腫瘤病人來說無疑是一個利好消息。

自2014年Opdivo和Keytruda先後獲美國FDA批准上市以來，兩個PD-1藥物之間的較量從未停止過。

Opdivo和Keytruda已獲FDA批准的適應症

Keytruda：黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸鱗癌、經典霍奇金淋巴瘤、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤、尿路上皮癌、高微衛星不穩定性（MSI-H）癌症、胃癌、宮頸癌。

Opdivo：黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、經典霍奇金淋巴瘤、頭頸鱗癌、尿路上皮癌、結直腸癌、肝細胞癌。

肺癌：Keytruda碾壓Opdivo

Keytruda:PD-L1≥1%，與鉑類藥物化療相比，Keytruda 可顯著延長非小細胞肺癌患者生存期（OS）。對 PD-L1 較高水平（≥50%或≥20%）亞組患者的分析結果也發現，OS得到顯著延長。

鱗癌，與單獨化療相比，Keytruda加化療的組合顯著改善了OS，將死亡風險降低36％。這是首次抗PD-1療法與化療組合在鱗狀NSCLC患者的一線治療中顯示能顯著延長OS，且無論PD-L1表達如何。

非鱗癌，2017年5月10日，Keytruda被FDA加速批准用於聯合化療（培美曲塞+卡鉑）一線治療轉移性非鱗狀NSCLC（不再受PD-L1表達水平的限制，適用人群顯著擴大）。

小細胞肺癌，Keytruda用於PD-L1表達≥1%的廣泛期小細胞肺癌治療的臨床試驗數據。結果表明，ORR為35%，中位PFS僅1.9個月，中位OS為9.7個月，12個月的總生存率35.7%。

Opdivo:非小細胞肺癌，與化療相比，Opdivo+低劑量Yervoy與Opdivo+化療用於PD-L1表達陰性的肺癌患者的一線治療，能夠改善PFS。且Opdivo+低劑量Yervoy為高TMB患者提供更持久療效。

小細胞肺癌，NCCN指南推薦Opdivo + Yervoy作為SCLC患者二線治療備選方案。但是需要特別提出的是，雖然表明了聯合用藥方案的療效，但聯合用藥的毒副作用很大，目前還沒有任何國家批准該方案。

無論是鱗癌還是非鱗癌、PD-L1表達與否、甚至在非小細胞肺癌和小細胞肺癌上的治療上，Keytruda的臨床試驗數據均呈現霸主地位。

胃癌：Keytruda效果優於Opdivo

Keytruda：2014年ESMO會議公布的臨床數據顯示，PD-1抑製劑Keytruda針對PD-L1陽性的1b期胃癌患者的客觀反應率（ORR）為30%。客觀反應率(ORR)指的是患者的用藥之後腫瘤至少縮小30%。

Opdivo：2016年的消化道腫瘤年會公布的臨床結果顯示，Opdivo針對胃癌的checkmate-032研究報道的客觀反應率為14%。PD-L1表達≥1%的患者，ORR是27%；＜1%的患者ORR是12%。PD-L1≥5%的患者ORR是33%，＜5%的患者ORR是15%。

美國FDA批准Keytruda用於胃癌的治療，Opdivo的胃癌適應症尚未獲批。

肝癌：Keytruda與Opdivo各有所長

Keytruda：Keytruda在經索拉非尼治療後的肝細胞癌患者中客觀反應率（ORR）為16.3%（這與CheckMate-040研究中Opdivo的數據相似），其中完全緩解1例。中位PFS為4.9月，中位OS為12.9月，1年PFS和OS的比例分別為25.4%和53.6%。此外，研究還發現PD-L1表達與療效相關。

此外，一項入組30名肝癌患者接受Keytruda +侖伐替尼聯合治療，臨床數據顯示，客觀緩解率（ORR）為42.3％（95％CI：23.4-63.1）。第二次評估至少在初始緩解後四周進行，證實客觀緩解率（ORR）為26.9％（95％CI：11.6-47.8）。平均PFS持續時間為9.7個月（95％CI：5.55-NE），23名患者仍在接受研究治療。

Opdivo：43名患者的腫瘤縮小至少30%，客觀有效率20%，中位持續有效時間9.9個月； 可使另外64名患者的腫瘤穩定不進展，疾病控制率高達64%； 9個月生存率74%。

2017年9月23日，FDA批准Opdivo用於肝癌二線治療。2018年7月11日，FDA接受Keytruda晚期肝癌治療申請並授予優先審評資格。

結直腸癌：Keytruda好於Opdivo

Keytruda：2015年ASCO公布的臨床數據顯示，默沙東的Keytruda對MSI-H的腸癌患者的客觀反應率為62%；對MSS的腸癌患者ORR是0；對MSI-H的其他實體瘤患者，ORR是60%。

2017年5月23日，FDA批准Keytruda用於治療微衛星高度不穩定性（MSI-H）或攜帶錯配修復（MMR）基因缺失的實體瘤。這個就是轟動一時的廣譜抗腫瘤葯的獲批！意思就是說，只要微衛星高度不穩定性（MSI-H）或攜帶錯配修復（MMR）基因缺失的實體瘤，不管是什麼實體瘤，都有比較好的療效！

Opdivo：臨床數據顯示，有28%的MSI-H或dMMR的結直腸癌患者在Opdivo的治療後產生了緩解，完全緩解率為1.9%，部分緩解率為26%。而在所有74名患者中，Opdivo的緩解率為32%（95% CI：22-44），完全緩解率為2.7%。2017年8月2日，美國FDA批准Opdivo用於MSI-H或dMMR的結直腸癌治療。

對於MSI-H的腸癌患者，如果Opdivo聯合CTLA-4抗體Yervoy：總緩解率（ORR）為46%（95% CI：35，58），其中3例完全緩解和35個部分緩解，89%出現緩解的患者緩解持續時間超過6個月。基於此數據，2018年7月12日，FDA批准O+Y聯合治療MSI-H或dMMR的晚期轉移性結直腸癌。

食管癌：Keytruda比Opdivo好

Keytruda：2016年的消化道腫瘤年會公布的臨床結果顯示，Keytruda針對PD-L1陽性的食管癌，總的客觀反映率是30%。在17位鱗癌患者中，ORR是29%；在5位腺癌患者中，ORR是40%。

Opdivo：2015年ESMO公布的臨床數據顯示，日本進行的Opdivo針對食管癌，客觀反應率是15.6%。

Keytruda對食管癌的治療比Opdivo客觀反映率翻倍，有效率更高。

壺腹部、胰腺、膽管和小腸癌：可試Keytruda

Keytruda：2016年消化道腫瘤年會報道了Keytruda針對非腸癌的消化道腫瘤的臨床數據，經過5.3個月的回訪，總的ORR是47%：25%的患者完全緩解，24%的患者部分緩解。總的疾病控制率76%。完全緩解的4位患者包括：2位胃癌，1位壺腹部癌和1位膽管癌。中位生存期21個月，18個月的生存率86%。

以上壺腹部、胰腺、膽管和小腸癌的治療，可嘗試Keytruda治療。

宮頸癌：首選Keytruda治療

2018年6月13日，美國FDA批准Keytruda用於治療化療期間或化療後病情進展的PD-L1表達≥1%的複發性或轉移性宮頸癌。值得一提的是，Keytruda是首款獲批治療晚期宮頸癌的PD-1療法。

KEYNOTE-158研究顯示Keytruda在PD-L1表達≥1%的宮頸癌患者中，取得了14.3%的總體緩解率（95% CI：7.4% -24.1%），完全緩解率為2.6%。在治療生效的患者中，中位緩解時間尚未達到，且有91%的患者緩解時間超過半年。

美國FDA批准其上市，治療在化療後疾病依舊出現進展，且表達PD-L1的晚期宮頸癌患者。

目前，Opdivo在我國上市的適應症只是非小細胞肺癌，全球範圍內來說Keytruda適應症比Opdivo更廣，在胃癌、腸癌、食管癌、宮頸癌和MSI-H的所有實體瘤中治療效果更勝一籌。

前腳Opdivo提交在國內上市申請，緊跟一步，CFDA已接受Keytruda在國內上市申請。上個月，CFDA批准Opdivo上市，我們欣然期待Opdivo和Keytruda給腫瘤病人帶來的好消息吧。

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