科研工作者讓患有脊髓損傷的癱瘓小鼠再次行走

大多數脊髓損傷患者從受傷部位癱瘓，即使臍帶沒有完全切斷。為什麼脊髓的備用部分不能繼續工作？波士頓兒童醫院的研究人員現在可以深入了解為什麼這些神經通路保持安靜。他們還表明，系統給予的小分子化合物可以使癱瘓的小鼠恢復這些迴路，恢復其行走能力。

該研究由波士頓兒童FM柯比神經生物學中心的Zhigang He博士領導，於7月19日由Cell雜誌在線發表。

「對於這種相當嚴重的脊髓損傷類型，這是我們所知道的最重要的功能恢復，」他說。「我們看到80％用這種化合物治療的老鼠恢復了踩踏能力。」

喚醒休眠的脊髓迴路

許多尋求修復脊髓損傷的動物研究都集中在讓神經纖維或軸突再生，或者讓新的軸突從健康的軸突發芽。雖然已經實現了令人印象深刻的軸突再生和發芽，但是他的實驗室和其他人在嚴重受傷後對動物運動功能的影響尚不清楚。一些研究嘗試使用神經調節劑如5-羥色胺能藥物來模擬脊髓迴路，但只得到短暫的，不受控制的肢體運動。

他和同事採取了另一種方法，受到硬膜外電刺激策略成功的啟發，這是唯一一種對脊髓損傷患者有效的治療方法。該治療將電流施加到脊髓的下部; 結合康復訓練，它使一些患者恢復運動。

「硬膜外刺激似乎會影響神經元的興奮性，」他說。「但是，在這些研究中，當你關閉刺激時，效果就會消失。我們試圖提出一種藥理學方法來模仿刺激並更好地理解它是如何起作用的。」

他，第一作者Bo Chen及其同事選擇了一些已知可改變神經元興奮性的化合物，並且能夠穿過血腦屏障。他們通過腹膜內注射將每種化合物以10隻一組給予麻痹小鼠。所有小鼠都有嚴重的脊髓損傷，但有些神經完好無損。每組（加上給予安慰劑的對照組）治療8至10周。

通過重新激活KCC2抑制抑制

一種名為CLP290的化合物具有最強效作用，使癱瘓小鼠在治療四至五周後能夠恢復踩踏能力。肌電圖記錄顯示兩組相關的後肢肌肉活躍。在停止治療後兩周內，動物的行走分數仍然高於對照組。副作用很小。

已知CLP290激活在細胞膜中發現的稱為KCC2的蛋白質，其將氯離子從神經元中轉運出來。新的研究表明，受損脊髓中的抑制性神經元對運動功能的恢復至關重要。在脊髓損傷後，這些神經元產生的KCC2顯著減少。因此，他和同事們發現，他們無法正確回應大腦的信號。由於無法處理抑制信號，它們僅響應激勵信號，這些信號告訴它們繼續發射。並且由於這些神經元的信號是抑制性的，因此在整個脊髓迴路中產生過多的抑制性信號傳導。實際上，大腦的命令告訴四肢移動不會被轉發。

通過使用CLP290或遺傳技術恢復KCC2，抑制性神經元可以再次接收來自大腦的抑制信號，因此它們的發射較少。研究人員發現，這會使整個電路回歸激發，使其對大腦的輸入反應更敏感。這具有使受傷致殘的脊髓迴路復活的效果。

「恢復抑制將使整個系統更容易被激發，」他解釋道。

「太多的激發不好，太多的抑制也不好。你真的需要得到一個平衡。這在脊髓損傷之前還沒有以嚴格的方式證明。」

綜合治療？

他和同事們正在研究其他作為KCC2激動劑的化合物。他們認為這些藥物，或者可能是恢復KCC2的基因療法，可以與硬膜外刺激相結合，以最大限度地提高患者脊髓損傷後的功能。

「我們對這個方向感到非常興奮，」他說。「我們希望在更具臨床相關性的脊髓損傷模型中測試這種治療，並更好地了解KCC2激動劑的作用。」

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