Cell：深度長文！基因測序揭秘前列腺癌侵襲的根源！

作者：Ruthy,Zoe

前列腺癌是男性生殖系統最常見的惡性腫瘤，數據顯示約20％的前列腺癌會轉化為侵襲性腫瘤，直接威脅患者生命。一直以來，侵襲性前列腺癌的基因研究局限於結構基因上，因此始終未能完整解釋前列腺癌侵襲性的真正原因。7月19日，由華盛頓大學聖路易斯醫學院和舊金山加利福尼亞大學領導的研究團隊在著名學術期刊《Cell》上發表的文章利用超深度的全基因組-轉錄組分析打破了結構基因研究的限制，揭示了轉移性前列腺癌的根源！

這是一項多中心研究，研究人員利用基因測序技術，對100多種侵襲性前列腺腫瘤進行了全基因組-轉錄組分析，描繪了其完整的DNA構成，發現了這些致命腫瘤類型共有的侵襲性相關遺傳錯誤，同時指出位於調節基因上的遺傳錯誤對前列腺癌的侵襲性發展有重要作用。

該研究為侵襲性前列腺癌和其他侵襲性癌症的新療法提供了新思路，研究結果以《Genomic Hallmarks and Structural Variation in Metastatic Prostate Cancer》為題發表。

在說明這項研究前，得先搞清楚幾個概念。我們根據基因對蛋白質合成的作用將基因分為三種—結構基因、調節基因、操縱基因。操縱基因暫且不提，結構基因是編碼蛋白質或RNA 的基因，是目前癌症遺傳研究的絕對重點，而調節基因就是調節蛋白質合成的基因，主要功能就是為結構基因表達提供相應的酶。

換言之，調節基因出了問題，即使結構基因完好也沒有相應的蛋白表達，畢竟柴薪堆得再高，沒有火種，也沒辦法形成燎原之勢。研究人員指出，前列腺癌出現侵襲性的根本原因，就是調節基因為結構基因點了一把「火」！

調節基因上的結構變體激活癌基因

早前就有研究指出結構基因僅占整個基因組的1％至2％，這些基因當然重要，但是若局限於此就容易忽略其他基因問題導致的連鎖反應。因此，研究人員打破慣性思維，通過對101種轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）進行了超深度全基因組-轉錄組分析，確定了改變腫瘤發生髮展的關鍵調節因子的結構變體，這些變體可激活相應癌基因，而這些變體無一例外，都位於調節基因上！

研究人員在81％的患者中發現了雄激素受體（AR）上游基因間增強子區域的擴增，該區域是常見的調節基因區域，同時還證實了這種擴增與AR異常表達增加相關。

我們知道，CRPC就是經過初次持續雄激素剝奪治療（ADT）後疾病依然進展的前列腺癌，其最明顯的特徵就是出現了突變AR！這種突變AR對低水平的雄激素異常敏感，從而驅動前列腺癌進展和侵襲！簡而言之，就是這個調節基因的擴增，促進了突變AR的出現，使前列腺癌出現強侵襲性！

AR、c-Myc等基因附近的調節基因變異

同時，他們還在c-Myc基因附近的調節基因上發現了串聯重複熱點，這些熱點帶來了長鏈非編碼RNA（lncRNA），而這些lncRNA則直接促進了c-Myc基因的翻譯。c-Myc基因是著名的癌基因，在前列腺癌中呈現DNA拷貝數擴展和/或過表達。如果說。c-Myc基因得為前列腺癌的發展和侵襲背一半以上的鍋，那麼lncRNA就是最大幫凶！

mCRPC內結構基因和調節基因的變化

綜上所述，前列腺癌的侵襲性是相應結構基因的完整存在、調節基因相應突變促進結構基因表達的結果。也就是說，對於侵襲性前列腺癌的治療，我們不應該將目光局限於結構基因，調節基因也有機會成為有效的治療靶點，這對前列腺癌的相關研究具有重要借鑒意義。

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參考文獻：

1.Genomic Hallmarks and Structural Variation in Metastatic Prostate Cancer

2.Analysis of prostate tumors reveals clues to cancer"s aggressiveness

END

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