轉基因細菌幫幫忙：如何改造細菌基因用於疾病治療？

本文由《Nature 自然科研》授權轉載，歡迎訪問關注。

原文作者 / Sara Reardon

科學家正在對經過基因改造的大腸桿菌和其他細菌進行人體試驗，探索細菌用於疾病治療的可能。

人們通常選擇服用藥物來對抗細菌。如今，一種反直覺的方法悄然而起——通過基因改造把細菌變成藥物。

科研人員正在探索將大腸桿菌作為人類基因治療載體的方式。

來源：Fernan Federici、Jim Haseloff/Wellcome Coll.

目前有好幾家公司正在測試經過基因改造的細菌是否可用於治療大腦，肝臟和其他器官的疾病，甚至用來殺死其他有害的微生物。儘管美國監管局已批准將幾種經過基因改造的細菌作為一種基因治療方式進行試驗，但在微生物相互傳遞 DNA 的能力是否會造成長期安全風險方面仍存在爭議。

將細菌作為基因治療載體的想法始於上世紀 90 年代，但早期的臨床試驗結果差異顯著。近年來，越來越多的證據表明生活在人體內的細菌（即微生物組）會對人體產生健康，對轉基因細菌治療的關注度也水漲船高。研究人員正在探索是否能夠通過改變人們體內或所吃食物內的常見微生物來治療疾病。

新加坡國立大學合成生物學家 Matthew Chang 認為，轉基因細菌具有治療多種疾病的潛力。他的團隊正在研究是否能通過基因工程使腸道內的大腸桿菌和乳酸桿菌具備識別和消滅有害微生物的能力。 「這是一個快速發展的領域」，Chang 說。他還表示他正與新加坡監管局就開始相關臨床試驗進行積極磋商。

關於轉基因細菌的部分研究

相關研究的一個亞方向是使用轉基因細菌治療遺傳性疾病苯丙酮尿症。苯丙酮尿症患者的體內缺乏分解苯丙氨酸的酶，而苯丙氨酸在體內堆積會最終導致神經損傷。

6 月初，美國微生物學會年會在喬治亞州亞特蘭大舉行，來自馬薩諸塞州的生物技術公司Synlogic的研究人員在會上表示，猴子和其它動物的對照試驗表明，經過基因修飾的大腸桿菌可產生一種降解苯丙氨酸的酶和一種能夠將苯丙氨酸從血液轉運到細胞內的蛋白質，讓猴子血液中苯丙氨酸水平降低了一半以上。

Synlogic生物技術公司首席執行官 Aoife Brennan 表示，今年 4 月他們已經開始在健康的人類志願者中展開相關臨床試驗，一旦確定該療法是安全的，他們就會在苯丙酮尿症患者中進一步測試這種細菌。此外，也在 4 月，Synlogic公司還對另一種大腸桿菌進行了試驗，這種改造後的大腸桿菌可以產生特定的酶，清除代謝性肝病患者血液中堆積的氨。

位於馬里蘭州的另一家公司Intrexon對乳酸乳球菌（一種用於生產乳酪的細菌）進行了基因改造，改造後的細菌可以產生保護皮膚表層的蛋白質。一項有 200 名癌症患者參與的正在進行的臨床研究將測試乳酸乳球菌漱口液是否能預防化療造成的口腔潰瘍。

今年 7 月，該公司的新研究將向糖尿病患者注射另一種乳酸乳球菌，這種乳酸乳球菌不僅能產生人胰島素的前體，還能產生提高外周細胞對胰島素敏感性的蛋白。

Intrexon和Synlogic兩家公司分別對不同的細菌加以改造，讓細菌不易在人體內形成集落。這也表示患者必須定期補充這些改造後的微生物以確保效應分子的有效濃度。 另一方面，其它公司正在尋找能使轉基因細菌在體內形成菌落的方法。

美國加州生物技術公司Osel計劃在年末向政府申請將一種基因改造的乳酸桿菌菌株用於預防艾滋病病毒的傳播。研究表明，女性陰道本身含有較高的乳酸桿菌水平，可以預防艾滋病病毒。Osel公司嘗試通過基因工程增強細菌的保護功能，改造後的乳酸桿菌能攜帶能預防艾滋病病毒感染免疫細胞的特定蛋白。

安全性擔憂

在轉基因細菌正式投入使用前，我們仍面臨許多挑戰。Brennan 表示，「由於轉基因細菌的效果並不像藥物那麼立竿見影，科學家需要真正搞清楚細菌與人體的相互作用。」

另一大風險在於，轉基因細菌可能將其攜帶的人類基因傳遞給體內其他細菌，這種傳遞的後果目前尚不明確。為儘可能避免這種交換，有幾家公司將基因改造的目標定為細菌的染色體內的 DNA 而非質粒內的 DNA，質粒是可以在細菌間來回傳播的微小 DNA 片段。除此以外，研究人員還內置了生物「殺傷開關」，讓微生物在離開人體後無法存活。

然而，這種策略也可能失敗。英國東安格利亞大學的免疫學家 Simon Carding 的團隊使用改造後的卵形擬桿菌通過調節免疫系統治療結腸炎。 為防止卵形擬桿菌在體外生存，小組讓細菌必須依賴腸道細菌產生的胸苷存活。研究人員在進行基因改造時也注意了修飾染色體內而非質粒內的 DNA。

但是在小鼠服用這種改造細菌的 72 小時後，研究人員發現卵形擬桿菌已將改造的基因傳遞給小鼠腸道中的其他細菌，同時也獲得了不依賴胸苷存活的基因。

這一結果讓 Carding 放棄了尋找轉基因細菌療法的努力。「如果不能很好地控制這些基因傳遞，這種治療方法可能會造成危害。」他表示，「如果不能阻止其他細菌獲得這些外源性基因，也就意味著其他細菌也可以產生效應蛋白質。」

Synlogic、Osel和其他公司表示他們從未觀察到這種基因傳遞，但他們同意存在這種可能。Chang 說，「細菌非常聰明，他們知道如何生存」。他還表示，讓基因改造細菌定植並形成菌落或讓它們快速消亡，究竟哪一種方法更好尚無定論，但接下來的臨床實驗或許能以這一問題為方向。?

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