胃癌是世界上第五大最常見的癌症，也是全球第三大致命癌症。每年有近100萬新的胃癌病例被診斷出來，超過70萬人死於這種疾病，從而佔全球癌症死亡人數的10%。目前，胃癌的組織學分類被廣泛接受，然而，該系統的預後和預測能力不足以指導患者的管理。近年來，已經發現了新的分子標記、胞內通路以及胃癌的分子亞型。總體目標是提高目前治療方案的有效性，提高病人的生活質量。本文綜述了胃癌的分型發展以及相關關分子靶向治療做一綜述。

胃癌是第二常見的癌症死亡原因。儘管常規治療和手術干預取得了進展，但胃癌患者存活率仍然很低。近幾年，癌症基因組圖譜計劃的研究者們依據胃癌患者不同的I臨床與分子生物學特點將胃癌分為四種不同的亞型，以此來指導靶向藥物的臨床試驗和應用。該分型的主要目的在於靶向藥物的個體化治療。本文綜述了胃癌的分型發展以及相關關分子靶向治療做一綜述。

一、胃癌的組織病理學分型

1.1.科雷亞提出胃癌的發生髮展過程：慢性胃炎、萎縮、腸上皮化生的發展，最終導致胃癌(圖1)。是一個多步驟的過程，包括一系列的組織學上的改變，從而導致腸型腺癌。以往常用的病理分型包括Bormann分型，Lauren分型和WHO分型，這幾種分型是在組織形態結構和細胞生物學特性的基礎上進行的。

1.2.Bormann分型1923年德國病理學家Bormann根據癌瘤在黏膜面的形態特徵和在胃壁內的浸潤方式進行分類，將胃癌分為四型：Ⅰ型（結節型），Ⅱ型（潰瘍局限型），Ⅲ型（浸潤潰瘍型），Ⅳ型（瀰漫浸潤型）；Ⅳ型胃癌胃壁呈廣泛增厚變硬，又稱革囊胃。Lauren 分型是1965 年Lauren 根據胃癌的組織結構和生物學行為，將胃癌分為腸型和瀰漫型。WHO 於 1979年根據來源及其異型性為基礎的WHO國際分型，將胃癌分為腺癌（乳頭狀腺癌、管狀腺癌、黏液腺癌、印戒細胞癌）、腺鱗癌、鱗狀細胞癌、類癌、未分化癌和不能分類的癌。1990 年WHO 對胃癌組織分型進行修改，新的標準將胃癌分為上皮性腫瘤和類癌兩類，上皮性腫瘤包括腺癌（乳頭狀腺癌、管狀腺癌、低分化腺癌、黏液腺癌、印戒細胞癌）、鱗腺癌、未分化癌和不能分類癌。然而這些分型系統臨床意義小，均不能對臨床個體化治療提供有效治療靶點，這使我們迫切的需要尋找一種新的分子分型方法，為胃癌個體化治療靶向藥物的篩選提供依據。

圖一

二、胃腺癌的一種新的分子分類

癌症基因組圖譜研究(TCGA)網路的研究人員最近對295個胃癌進行了研究，並通過對包括DNA測序、RNA測序和蛋白質陣列在內的六個分子分析平台的分子數據進行複雜的統計分析，發現了亞型。結果，他們描述了一個新的分子表徵，定義了4個主要基因組亞型的胃癌（圖2）

圖二

2.1EBV病毒陽性型

大約8.8%的胃腺癌對EBV呈陽性，好發於胃底和胃體，多見於男性。在最近的Meta分析中發現EBV陽性的胃癌，與一種不尋常的淋巴結轉移和不同人群的低死亡率有關。大約有80%的EBV陽性的胃癌有PIK3CA基因（編碼PI3Kα蛋白）突變，且其突變位點非常彌散。TCGA顯示EBV陽性組顯示最高的DNA甲基化。EBV陽性都有CDKN2A的啟動子甲基化，該基因是參與胃癌的最重要抑癌基因之一，其啟動子發生甲基化後會導致基因不表達，促進腫瘤發生。在EBV陽性胃癌病例中也檢測到JAK2、CD274、PDCD1LG2和ERBB2的擴增。在對胃癌的深入調查中發現：JAK/ STAT信號在增殖、分化和凋亡中起著重要的作用，而pd - l1表達的增加與胃癌病例中預後不良相關，可能導致免疫抑制和逃避。相應的，PI3K抑製劑，JAK2抑製劑，pd -l2拮抗劑對EBV陽性胃癌患者的治療有治療價值。此外，EBV 型多有ARID1A（55%）和 BCOR（23%）突變，缺乏多見 於 CIN 型的TP53 突變。ARID1A 為一種抑癌基因， 其突變與多種腫瘤（如卵巢癌、肝癌、胃癌和乳腺 癌等）的發生相關。BCOR 編碼一種抗凋亡蛋白， 在白血病和髓母細胞瘤中同樣可見其突變。

2.2微衛星不穩定性(MSI)亞型

MSI是基因組不穩定性的主要表現類型之一，約佔21.7%好發於胃竇或幽門，多見於年齡較大的女性。之前的研究報道稱，MSI的主要原因是MLH1啟動子的高甲基化，可導致DNA錯配修復蛋白 MLH1沉默表達。由於 DNA 修復機制異常而導致DNA高突變率，包括多種能激活致癌信號蛋白的基因突變，如 PIK3CA、ERBB3、ERBB2 和 EGFR 突變。MSI型可分為MSI—H、MSI—L。msi - h表現型與腸型腺癌密切相關，msi - l腫瘤預後較好。MSI也可能在與細胞周期控制相關的基因改變中起作用(TGFBR2,EPHB2,E2F4)，DNA損傷修復(MRE1,ATR)，凋亡信號(BAX)。

2.3、(GS)亞型基因穩定

GS亞組約佔TCGA研究中檢測的胃癌病例的20%，多屬於彌散型，患者年齡偏低。CDH1和RHOA基因的突變分別在13 - 37%和14 - 25%，改變了細胞粘附在腫瘤組織類型中的相關性。CDH1 基因的突變與GS胃癌、低分化表型和不良臨床結果相關。突變的RHOA與其他細胞蛋白相互作用，促進形態變化和細胞遷移，這可能對腫瘤生長很重要。另一種與RHOA相關的基因改變涉及ARHGAP26基因。CLDN18與ARHGAP26之間的染色體易位，嵌合產物可能影響RHOA的調控。此外，這種基因組融合也可能會破壞野生型CLDN18，CLDN18是一種緊密的連接蛋白，廣泛表達於胃上皮，並影響細胞粘附。但是CLDN8 - ARHGAP26融合與RHOA突變相互排斥。因此，在這個GC亞型中，細胞粘附途徑的改變可能有助於識別新的治療靶點。

2.4染色體不穩定(CIN)亞型

50%的胃癌被歸類為CIN，多發生於胃食管交界處和賁門（65%），多屬 Lauren 分型中的腸型。71%的CIN GC腫瘤在TP53中有突變，其次是ARID1A、KRAS、PIK3CA、RNF43、ERBB2和APC基因突變。p53的表達與TP53突變的頻率一致，也與CIN 型胃癌的異倍性相一致。APC(36%)和TP53(33%)位點發生雜合性損失的頻率最高。TP53改變以前與胃癌癌前病變有關，因此提示p53功能喪失可能是胃癌發生的早期事件。表皮生長因子受體(EGFR)(pY1068)的磷酸化也在CIN亞型中顯著升高，與此亞型中EGFR擴增的檢測一致。CIN類型的另一個重要特徵是基因對酪氨酸激酶(RTKs)受體編碼的頻繁基因擴增，從而促進了異常細胞的生長。然而，在這種CIN亞型中，編碼 VEGFA的基因也經常被放大。此外，在CIN亞型中也觀察到細胞周期介質(CCNE1,CCND1,CDK6)的擴增。許多這種基因組的擴增可以通過目前可用的或正在開發的治療藥物來阻斷，尤其是對細胞周期依賴性激酶的抑製劑。VEGFR2 抗體雷莫蘆單抗對此型胃癌可顯示抗腫瘤作用，其療效可能與 VEGFA 基因擴增有關。此外，細胞周期調節基因（CCNE1、CCND1 和 CDK6）頻發擴增提示其可能成為抑制周期素依賴激酶的潛在治療靶點。

在過去，胃癌被認為是一種疾病。然而，根據已經確定的基因改變光譜，目前至少有四種亞型被隔離。此外，這些改變與相關的臨床特徵，如病因、性別、診斷年齡、解剖定位等相關。綜上所述，這些發現強調了闡明不同的致癌過程對每個亞型的重要性，以及可能對治療目標敏感的相關基因和途徑。

四、小結與展望

最近癌症基因圖譜研究（The Cancer Genome Atlas，TCGA）提出了新的胃癌分子學分型，對胃癌和GEJ腺癌異質性的分子機制有了更進一步的深入理解，因此，更有效的藥物和鑒定生物標誌物的發展可以被用於診斷、預測和治療可能受益於特定靶向治療的患者。儘管目前正在開發治療無法切除或轉移性胃腺癌的藥物，但對這些疾病的總體預後仍然很差。新的治療策略必須綜合考慮不同的作用靶點，多靶點治療的治療策略以及藥物毒性可能是其主要限制因素。考慮到胃癌的高度異質性，任何一個靶向藥物的臨床應用必須有國內確切的臨床數據。

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