產前基因療法可預防胎兒致命神經變性疾病

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一項小鼠模型的研究表明，在子宮內進行的基因治療可用於治療致命的遺傳性疾病。如今，產前基因治療作為使遺傳疾病造成最小化傷害新方法已變得越發流行，該研究結果進一步充實了這一概念。

美國食品和藥物管理局在去年首次批准了用於成年人和兒童的基因療法，在全世界範圍內，還有更多用於該療法的藥物正在研發中。

這項新研究的通訊作者Simon Waddington說，他在過去跟別人談論利用基因療法治療胎兒的時候常常會看到別人震驚的表情。他說：「這種現象已經使我們放棄向別人講述胎兒基因治療是一個好主意了。現在，雖然此類情況還不是很多，但是已經會有人對我說，胎兒基因治療是個好主意了。」

這項小鼠研究7月16日發表在《Nature Medicine》上，它利用產前基因療法治療急性神經元病變的高雪氏病（Gaucher disease）。該疾病由GBA基因上的突變引起。這些突變會破壞特定脂肪分子或脂質的分解，高脂肪負荷的Gaucher細胞在脾臟、肝臟、骨髓和神經系統中積聚，導致骨骼疾病、貧血、疲勞、眼部問題、癲癇發作和腦損傷。

研究人員用一種病毒載體將遺傳物質送入攜帶GBA突變的神經性高雪氏病小鼠大腦，接受基因治療的小鼠，表現出較少的腦變性，存活時間明顯長於未治療的小鼠。

某些形式的高雪氏病可以通過提供正常的GBA酶來分解油脂，但是這種酶無法從血液進入大腦。患有急性神經元病變高雪氏病的兒童很少活過2年。這種疾病非常致命，以至於同行們都不相信這個研究團隊能夠治療該疾病。Waddington說：「人們告訴我，不要做這件事。」

艱難的跨越

第一個障礙就是利用病毒攜帶健康的基因進入大腦。過去的測試中使用的病毒必須直接注射到大腦中，然後病毒會在離注射位置不遠的地方擴散。2009年，研究人員發現，一種特定的病毒只需要被注入到血液中，就能夠到達中樞神經系統，之後再擴散到大腦中。

Waddington開始利用小鼠進行研究，用該病毒裝載了正常的GBA基因副本，並尋找將GBA基因只在中樞神經系統中特異表達的方法。他的團隊使用攜帶GBA突變（會導致類似於神經元病變高雪氏病的疾病）的小鼠胚胎對該病毒進行了測試。在出生之後，這種小鼠通常只能存活15天左右，然而，接受治療的小鼠存活了至少18周，而且能夠正常地運動。

加州大學舊金山分校的胚胎醫學專家Tippi MacKenzie表示，這項研究令人印象深刻。MacKenzie曾經進行過產前幹細胞移植的臨床試驗。她說：「胚胎基因療法或酶替換療法很可能是下一個研究前沿。我們非常樂於見到這種嚴謹的研究使我們更向前進一步。」

及早行動

在妊娠期進行治療存在幾種潛在的優勢。其中最主要的是將遺傳性疾病造成的損害降至最低。某些疾病，如神經元病變高雪氏病和脊髓性肌萎縮症，可能在出生前引起不可逆轉的癥狀。相比於成年人或兒童，對發育中的胎兒大腦進行治療更容易一些，因為其血腦屏障（防止某些分子從血液進行大腦的膜）尚未完全形成。杜克大學-新加坡國立大學醫學院的產科和婦科醫生Jerry Chan說：「即使出生僅一天，血腦屏障也很難跨越了。」

而且胎兒的免疫系統還正在不斷地發育，使其不太可能將新表達的蛋白質識別為外來蛋白質。成年人的免疫系統有時會對新蛋白質產生抗體，而這會阻止蛋白質發揮其能。

Chan在之前已經測試過胎兒基因療法來治療小鼠和獼猴的血友病，他對一些類似高雪氏病的新陳代謝疾病的治療也同樣感興趣。

但是風險仍然存在。開發產前基因療法的研究人員一定不能僅考慮到胎兒，還需要考慮母親，因為孕婦不可避免地會受到治療藥物的影響。

Waddington指出，臨床醫生必須完全確定他們所發現的基因突變會導致疾病。這意味著，我們需要將基因測試與在子宮內進行的其他測試方法相結合來證實疾病。他說：「現在我們已經到了能夠診斷這些疾病的地步了，我想我們應該要這麼做。」

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