是怎麼在大腦里的？

撰文 | 徐見容

責編 | 狄德羅

一早從睡夢中醒來，關掉鬧鐘，點開微信，刷下朋友圈，這似乎已經成為很多人的習慣性動作，完成起來一氣呵成，似乎完全不用經過大腦。事實上，我們大腦中的紋狀體會精確指揮這一系列動作，但是帕金森病人等運動障礙疾病患者的紋狀體會出現病變，似乎無法準確指揮完成一系列習得性動作。那麼大腦是如何組織這一系列連貫動作的？人們並不十分清楚。

早在1906年，英國生理學家Charles Sherrington就提出類似神經傳導的「鏈式反應」理論【1】，認為動作序列是通過線性結構組織的，前面一個動作完成，就會像多米諾骨牌一樣直接觸發下一個動作；美國行為與生理學家Karl Lashley等則根據其研究提出層級理論【2-4】，認為動作序列是通過多級結構組織的，就像樂高積木一樣，先從最基本的單元組裝成不同中間模塊，進而由多個模塊合成完整結構。與線性結構相比，多級結構容錯性更好，但確切的組織形式究竟是什麼樣的，學術界一直存在廣泛爭論，未能找到充分支持其中一方的可靠證據【4-6】。

近日，美國加州索爾克生物研究所（Salk Institute for Biological Studies）的Xin Jin副教授課題組在Cell雜誌在線發表了題為Optogenetic Editing Reveals the Hierarchical Organization of Learned Action Sequences的研究論文，該研究揭示了大腦組織複雜行為的機制，這為帕金森病（Parkinson』s disease）、亨廷頓病（Huntington』s disease）等運動障礙相關疾病的治療提供了新的線索。

該團隊自創了一套小鼠行為學實驗模型及其數據分析系統，通過教小鼠跳「企鵝舞」的方式，表徵異質性行為序列的執行情況。具體地說，如果小鼠能夠按照「左-左-右-右」的順序依次踩踏槓桿開關，就會得到食物獎賞(下圖)。利用該模型，該研究首先分析了小鼠「舞步」的組合特點，發現小鼠傾向於先將「左-左-右-右」分解為「左-左」和「右-右」兩個亞序列，很顯然這個特點與傳統的線性反向傳播增強理論不符。

紋狀體中分別表達多巴胺D1、D2受體的棘神經元被稱為dSPNs和iSPNs，二者分別負責編碼異質性動作序列中的不同層級。利用基於光敏蛋白的游標記技術，研究人員記錄了小鼠「跳舞」時紋狀體D1、D2神經元的激活，發現dSPNs與iSPNs參與不同階段的動作序列編碼，雖然兩者同時參與了基本動作單元的編碼，但dSPNs傾向於編碼動作亞序列的起止，而iSPNs則偏好編碼動作亞序列間的切換。

接著，研究人員利用白喉毒素抑制dSPNs和iSPNs以實現對不同「舞步」的控制，試圖明確兩者編碼動作序列的機制。結果顯示，dSPNs與iSPNs確實作用迥然，dSPNs被抑制後雖然習得性動作序列徹底消失，這並非受記憶影響的「忘記怎麼做」，而是由動作序列編碼障礙引起的「做不出來」；iSPNs被抑制後則會出現「左」與「右」之間的切換大幅減少。這些同樣表明dSPNs可能編碼動作亞序列的起止，而iSPNs則偏好編碼動作亞序列間的切換。

進一步地，研究人員又利用光遺傳學手段選擇性激活dSPNs和iSPNs，結果發現當dSPNs被激活時，小鼠會額外按下一次槓桿，以維持動作亞序列的長度仍然是「左左」或「右右」；而當iSPNs被激活時，小鼠則會「跳過」下一個按槓桿的動作，也即由「左左」切換至「左右」。這些均表明完整的動作序列「左左右右」是由動作亞序列「左左」和「右右」組成的，動作亞序列則由動作單元「左」、「右」以及序列長度構成，而這些與傳統的線性反向傳播增強理論不符，因此大腦更可能是通過多級結構組織動作序列。

綜上，該研究表明大腦至少通過包括動作單元、亞序列及完整序列的三級結構組織調控動作序列。其最底層按順序執行，最高層只在序列開始和結束時參與，而中間層則主要參與亞序列切換，更為複雜的動作序列可能涉及更多層級的組織結構。該研究解決了行為神經生物學領域一個長期爭論的基本問題，為帕金森病、亨廷頓病、強迫症等許多精神神經疾病的治療提供了新的洞見。

參考文獻

1. Sherrington, C., The integrative action of the nervous system.1906: Charles Scribner"s Sons.

2. Lashley, K.S., The problem of serial order in behavior.Vol. 21. 1951: Bobbs-Merrill.

3. Gallistel, C.R., The organization of action: A new synthesis.1980: Lawrence Erlbaum Associates.

4. Jin, X. and R.M.Costa, Shaping action sequences in basalganglia circuits.Current opinion in neurobiology, 2015. 33: p. 188-196.

5. Hikosaka, O., etal., Parallel neural networks forlearning sequential procedures.Trends in neurosciences,1999. 22(10): p. 464-471.

6. Graybiel, A.M., The basal ganglia and chunking of actionrepertoires.Neurobiology of learning and memory, 1998. 70(1-2): p. 119-136.

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