「癌王」胰腺癌的免疫療法何去何從？Immunity一作解讀

導言

胰腺癌，以極低的生存率（五年生存率8%）和極少的有效藥物（1974年以來FDA僅通過4個藥物）矗立於抗癌藥物研發的「重災區」。而近年來大火的免疫療法，在胰腺癌的治療上也沒能夠有所突破。這可能是由於胰腺癌中免疫細胞浸潤率很低，屬於非常「冷」的腫瘤。

這一研究中，作者通過小鼠模型，模擬出了T細胞浸潤「多」和「少」的胰腺癌，從而發現了胰腺癌腫瘤微環境中T細胞多少的決定性因素。小編有幸邀請到文章一作李同學，在交流群中對文章做出解讀，摘錄要點整理在此。

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腫瘤微環境的「組織者」

在一個腫瘤中，除了腫瘤細胞外，還存在著大量的非腫瘤細胞。這些非腫瘤細胞包括免疫細胞，纖維細胞，血管內皮細胞，脂肪細胞，神經細胞等等。在很多腫瘤中，這些非腫瘤細胞的數量往往多於腫瘤細胞的數量！這些非腫瘤細胞以及細胞外基質等一同組成了腫瘤微環境。

科學家們在19世紀60年代就已經觀察到了腫瘤微環境的的存在。在隨後的一個多世紀里，科學家們逐漸積累了對腫瘤微環境的理解，主要集中在兩方面上：

1）腫瘤微環境是由什麼組分組成的？

2）腫瘤微環境對腫瘤細胞有什麼影響？

20世紀80年代末，科學家逐漸開始關注腫瘤細胞對腫瘤微環境的調控。在腫瘤的發育生長過程中，腫瘤細胞利用了許多在正常胚胎髮育過程中胚胎細胞使用的機制。在過去三十年的研究中，科學家們積累了許多證據並提出了我們要討論的核心假說：腫瘤細胞是腫瘤微環境的組織者。

在腫瘤微環境中，本身應該起到抗腫瘤作用的免疫細胞，也會被其「招攬」，失去戰鬥力，甚至淪為腫瘤生長的幫凶。而近年來大熱的「腫瘤免疫療法」，就是通過解除腫瘤對免疫細胞的抑制（PD-1、PD-L1抑製劑），或者人為補充作戰細胞（CAR-T，TCR-T）來達到抗腫瘤的效果。

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胰腺癌與免疫療法

雖然免疫檢查點抑製劑（之後簡稱「免疫療法」）已經被批准用於很多種不同的腫瘤（比如黑色素瘤）並有了較好的臨床效果，大多數病人對於免疫療法的響應並不理想。對此，科學家們提出了一個假設：不同的病人的腫瘤具有某些不同的特徵，從而造成對免疫療法的不同響應。（我們在這裡僅討論腫瘤本身對療法的影響，研究表明還有很多其他可能的因素，比如腸道菌群的組成等等）

一個十分顯著的影響免疫療法效果的因素，是治療前腫瘤中T細胞的多少！

腫瘤中T細胞多 —> 免疫療法效果好；

腫瘤中T細胞多少 —> 免疫療法效果差.

這可以簡單的理解為，如果本來在戰場上的士兵數量就少，那對於激活士兵的免疫療法響應就不好。反之亦然。

胰腺癌是致死性最高的癌症之一，並預計會在十年內成為造成病人死亡第二多的癌症類型。遺憾的是，目前所有療法對胰腺癌都沒有理想的臨床效果。即使是免疫療法，目前在胰腺癌的臨床試驗上結果也不盡如人意。

研究者發現，胰腺癌的腫瘤微環境中，T細胞數量非常少。這也就能夠解釋，為什麼胰腺癌對免疫療法的反應不佳了。因此，科學家們迫切地希望搞清楚：如何增加胰腺癌中T細胞的數量從而使其對免疫療法有較好的響應。

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瘤內T細胞多少的決定因素

在這篇最新發表的文章中，研究者通過從小鼠胰腺癌模型中，分離出了多個細胞株。將這些細胞株重新移植回胰腺中之後，篩選出了「T細胞多」和「T細胞少」兩個類群。

研究者通過對比這兩個類群的胰腺癌細胞的區別，發現了一些控制腫瘤微環境中T細胞多少的因素。這其中的一些發現包括：

「T細胞-少」的腫瘤細胞具有更強的轉移（metastasis）的能力

「T細胞-多」的腫瘤對於聯合免疫療法（chemotherapy + CD40 agonist + checkpoint blockade）的響應顯著好於「T細胞-少」的腫瘤

「T細胞-多」的腫瘤中，T細胞經歷過更多的激活

T細胞數量與免疫激活細胞（樹突狀細胞，CD103+DCs）數量呈正相關

突變的數量並不能解釋「T細胞-多」與「T細胞-少」的腫瘤細胞的區別

「T細胞-多」與「T細胞-少」的腫瘤細胞具有不同的表觀遺傳修飾和基因表達，從而造成免疫抑制細胞招募因子的不同表達（CXCL1），進而影響腫瘤中T細胞的多少。

控制CXCL1的表達可以將「T細胞-多」和「T細胞-少」的腫瘤進行相互轉化，從而影響對免疫療法的響應。

這個研究再次驗證了：作為腫瘤微環境的「組織者」，胰腺癌細胞本身調控了微環境中T細胞的數量以及腫瘤對免疫療法的響應。

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待解釋的問題

目前，大多數研究強調的是「腫瘤細胞對於腫瘤微環境形成的作用」，而並不是「腫瘤細胞對於腫瘤微環境維持的作用」。

換句話說，大部分相關研究並沒有明確解釋：在腫瘤微環境形成後，腫瘤細胞作為」組織者「的功能是否重要？舉一個例子：被腫瘤細胞招募進入腫瘤的免疫抑制細胞，可以分泌因子，繼續招募免疫抑制細胞，從而形成正反饋。未來的研究需要對這一問題進行更多的闡述。

這些結論的結果直接影響到：腫瘤細胞作為「組織者」的能力，是否是有效的用藥對象。可以想見，如果這些「能力」對於維持腫瘤微環境（比如T細胞數量的多少）並不關鍵，那麼這些「能力」恐怕不會成為有效的用藥對象。

相反的，由於免疫抑制細胞可能對於維持腫瘤微環境起到重要作用，比如抑制T細胞的數量和功能等等，現階段，一些研究將重點和潛在的藥物靶點放在免疫抑制細胞，而非腫瘤細胞上。但現階段，科學家們還只是在動物模型和臨床試驗上的探索這些方向。

究竟是什麼原因決定了腫瘤微環境，特別是腫瘤中T細胞的多少？深入解釋這部分機制，會對腫瘤免疫療法的臨床應用有很大幫助：

1）發現生物標誌物，對病人進行分類，從而篩選出最適合直接接受免疫療法的病人。

2）發現可能的增加腫瘤內T細胞數量的療法，從而使免疫療法被有有效的應用到更多的病人身上。

本文編輯：鈴兒響叮噹

參考文獻：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(18)30261-9

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