上海有機所在甾體天然產物Cyclocitrinol的合成中取得進展

近年來許多具有重排骨架結構的甾體天然產物被相繼發現，因其化學結構新穎獨特以及對其潛在生理活性研究的需求使越來越多的有機合成化學家逐漸關注這類甾體分子的合成研究。天然產物Cyclocitrinols是從橘青黴真菌的次級代謝產物中分離得到的一類A/B環為[4.4.1]-橋環結構的C25甾體天然產物（其中C1-C10位具有橋頭雙鍵），具有在低濃度下刺激環腺苷酸（cAMP）產生等重要生物活性，深入研究此類天然產物的構效關係對於理解神經細胞的再生機制和探索神經受損相關病症的治療方法具有重要意義。Cyclocitrinol所具有的獨特雙環[4.4.1] A/B環繫結構對化學合成提出了相當大的挑戰，目前僅南方科技大學李創闖課題組以維生素D2降解的合成砌塊為原料，通過線性18步反應完成了該分子的首次全合成（ 2018, 140, 5365）。

基於Cyclocitrinol分子核心骨架結構可能的生源合成假說（ 2005, 16, 1342），中國科學院上海有機化學研究所天然產物有機合成化學重點實驗室桂敬漢課題組近期完成了Cyclocitrinol的高效仿生合成（J. Am. Chem. Soc. 2018，DOI: 10.1021/jacs.8b06444）。他們以廉價易得的孕烯醇酮（Pregnenolone，￥2000/Kg）為原料，首先通過4步反應實現了C19-甲基的選擇性氧化；隨後通過仿生串聯重排反應（biomimetic cascade rearrangement）高效構建天然產物中的雙環[4.4.1] A/B環系骨架，以共計9步反應實現了天然產物Cyclocitrinol骨架的克級規模製備；最終，通過烯基負離子片段對甲基酮的立體選擇性加成反應完成了Cyclocitrinol的合成。他們所發展的合成路線不僅可以實現Cyclocitrinol的簡潔、可放大合成（從孕烯醇酮出發總計10步反應），同時為Cyclocitrinol可能的生源合成假設提供了實驗支持。

該研究工作得到中科院戰略性先導科技專項（B類）、國家千人計劃（青年項目）、國家自然科學基金面上項目等資助。

圖：10步合成Cyclocitrinol

來源：上海有機化學研究所

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