中美科學家聯合鑒定出流感病毒H3N2的一個新穎的抗原決定簇

導 讀

流感病毒H3N2具有高頻率的抗原變異，是每年流感高發季節中使人感染和死亡的主要亞型流感，1698-1969年的大爆發曾造成了全球約一百萬人死亡。同時，豬流感H3N2病毒變異株(H3N2v)在近些年也造成了一定數量的人感染病例，目前的流感疫苗可能無法針對這些毒株為人類提供保護。近日，中科院高能物理所、美國范德堡大學以及斯克里普斯研究等單位的科研人員密切合作，通過對廣譜性中和抗體H3v-47的結構和功能研究，揭示了流感病毒H3N2上一個新的抗原決定簇，為設計新型的廣譜H3N2流感疫苗奠定了基礎。相關研究於2018年6月25日發表於國際學術期刊Nature Communication《自然-通訊》上，題為「A multifunctional humanmonoclonal neutralizing antibody that targets a unique conserved epitope oninfluenza HA」。

Fig. 1. H3v-47 binds a unique epitope in the HA head domain

研究背景

季節性流感病毒的抗原漂移率高，需要經常更換疫苗組成才能達到保護效果。流感病毒H3N2具有高頻率的抗原變異，是每年流感高發季節中使人感染的主要亞型流感，最近季節性H3疫苗無法保護豬源H3N2變異株（H3N2v），已經造成人類嚴重感染。

結果速覽

H3v-47是從接種了豬流感H3N2疫苗的志願者淋巴細胞中分離出的一個單克隆抗體，研究發現它對1989年後分離的幾乎所有人源和豬源H3N2病毒都具有高效的中和能力（表1）。動物模型試驗表明H3v-47能明顯降低感染H3N2的小鼠肺部病毒的滴度和毒力（Fig 1）。

Fig. 1 Prophylactic and therapeutic efficacy of mAb H3v-47 in mice

通過結構生物學方法研究，發現H3v-47結合在H3N2血凝素HA的頭部，該區域跨越了退化酯酶亞結構域和受體結合亞結構域。該區域與以前報道的H3N2中和抗體的結合區域明顯不同，表明這是一個H3N2的新穎抗原決定簇(圖2)。

對H3v-47的作用機制研究發現：它與抗流感病毒藥物扎那米韋類似(圖3)，通過封閉病毒顆粒的出口來阻止新病毒粒子的釋放(圖4)，同時H3v-47能通過它的恆定區(Fc)與宿主受體結合來引發抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用(ADCC)(圖5)。

Fig. 3.Inhibition of egress of A/Minnesota/11/2010 H3N2v virus by IgG of mAbs H3v-47 or CR8020 or by the small molecule neuraminidase inhibitor zanamivir.

Fig. 4 H3v-47 localizes to interfaces between virus and cell surface or between viral particles.

Fig. 5 H3v-47 mAb exhibits ADCC activity

小 結

本研究不僅揭示了抗體H3v-47具有預防和治療人源和豬源H3N2病毒感染的潛力，而且它識別的新穎抗原決定簇為基於結構開發廣譜H3N2疫苗開發提供了理論依據。

ABSTRACT

The high rate of antigenic drift in seasonal influenza viruses necessitates frequent changes in vaccine composition. Recent seasonal H3 vaccines do not protect against swine-origin H3N2 variant (H3N2v) strains that recently have caused severe human infections. Here, we report a human VH1-69 gene-encoded monoclonal antibody (mAb) designated H3v-47 that exhibits potent cross-reactive neutralization activity against human and swine H3N2 viruses that circulated since 1989. The crystal structure and electron microscopy reconstruction of H3v-47 Fab with the H3N2v hemagglutinin (HA) identify a unique epitope spanning the vestigial esterase and receptor-binding subdomains that is distinct from that of any known neutralizing antibody for influenza A H3 viruses. MAb H3v-47 functions largely by blocking viral egress from infected cells. Interestingly, H3v-47 also engages Fcγ receptor and mediates antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC). This newly identified conserved epitope can be used in design of novel immunogens for development of broadly protective H3 vaccines.

參考文獻：

1. Sandhya Bangaru, HengZhang, Iuliia M. Gilchuk, Thomas G. Voss, Ryan P. Irving, Pavlo Gilchuk,Pranathi Matta, Xueyong Zhu, Shanshan Lang, Travis Nieusma, Juergen A. Richt,Randy A. Albrecht, Hillary A. Vanderven, Robin Bombardi, Stephen J. Kent,Andrew B. Ward, Ian A. Wilson & James E. Crowe Jr.A multifunctional human monoclonal neutralizing antibody that targetsa unique conserved epitope on influenza HA.Nature Communications, volume9, Article number: 2669 (2018)

供稿者：ZHANG Heng

本期編輯：Annabella

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