周波/鄭俊克合作組首次發現促黃體生成素調節造血幹細胞穩態

責編 | 迦 漵

與腫瘤細胞一樣，幹細胞在體內具有無限增殖的潛力；但與腫瘤細胞不同的是，各個組織的成體幹細胞數量處於嚴密的調控狀態，這被稱之為成體幹細胞的計量機制（Counting Mechanism）。這種計量機制已經在多種成體幹細胞中得到證實，然而，直至目前，機體實現這種計量機制的分子基礎仍然諱莫如深，計量機制的生物學意義更是無從知曉。如果機體擁有更多的成體幹細胞，是更健康還是不健康？

造血幹細胞（Hematopoietic stem cells，HSC）是一類能夠自我更新並具有分化成所有造血譜系細胞潛能的成體幹細胞。在不同的發育階段，HSC的功能受到嚴密調控，許多通路以細胞自主性的方式參與了這一調控過程。而近年來的研究發現，外源因子在HSC穩態維持中同樣起著至關重要的作用。HSC微環境內的間充質幹細胞、內皮細胞能夠分泌包括SCF和CXCL12在內的多種細胞因子調控HSC穩態【1, 2】。這些研究結果拓展了這一領域的關鍵基礎問題——是否還存在其它外源因素調控HSC功能？

7月23日，The EMBO Journal在線發表了中國科學院生物化學與細胞生物學研究所周波研究組和上海交通大學鄭俊克研究組合作的題為Luteinizing hormone signaling restricts hematopoietic stem cell expansion during puberty的最新研究成果。該工作首次揭示一種青春期起始分泌的腦垂體激素——促黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）在HSC穩態維持中的重要調控功能。

不同於造血微環境內SCF、CXCL12信號，促黃體生成素並非來源於HSC附近的「近水樓台」。這一系統性激素由遠端的腦垂體分泌。作為性激素的上游分子，促黃體生成素的「本職工作」是參與調控雌雄生殖系統的成熟。 而周波/鄭俊克合作組的工作則闡述了促黃體生成素的另一全新功能——調節青春期小鼠骨髓HSC穩態。

他們的研究顯示，出生後，小鼠骨髓內HSC進入高速擴增期，而伴隨著小鼠青春期的起始，這一發育進程駛入了「剎車制動」階段，HSC的數量開始逐步達到穩定。在這一階段內，骨髓HSC表面促黃體生成素受體（Luteinizing hormone receptor, Lhcgr，簡稱「LH受體」）的表達量也呈現了顯著性增長。通過免疫熒光、流式細胞分析等多種實驗手段，他們進一步發現促黃體生成素受體直接表達於HSC，且在HSC群內高度富集。基於這些早期發現，他們利用Lhcgr敲除小鼠模型進行了下游相關表型分析，實驗結果顯示，LH信號的阻斷將導致成年小鼠骨髓內HSC過度擴增，外周血白細胞異常增多。這一證據直接證明LH信號在調控HSC功能過程中發揮著關鍵作用。此外，他們還在MLL-AF9誘導的急性髓系白血病模型中發現Lhcgr敲除將加速白血病發病速度。

在早期的研究報道中，科學家已經發現了包括雌雄激素在內的多種性激素能夠調節造血系統穩態【3-5】。然而，後續的研究結果顯示，骨髓HSC並不表達孕激素或雄性激素受體【6,7】，同時雌激素受體Esr1（estrogen receptor alpha1）的敲除對HSC的自我更新並沒有產生直接影響【6】。這些結果提示以往發現的性激素對HSC的調控功能僅僅只是一種間接作用。而在周波及其合作課題組的工作中，他們不僅利用Lhcgr敲除小鼠直接驗證了LH信號的調控作用，還基於性腺摘除、HSC移植等方法證明了LH信號的調控功能既不依賴於下游性激素，也非通過作用於幹細胞微環境進行，完整地論證了LH信號通過HSC這一直接靶標發揮相應的調控作用。

總的來說，周波/鄭俊克合作研究組的這項工作首次提出了一種HSC的計量機制——腦垂體通過分泌LH讓HSC的數量在青春期實現穩態。一旦HSC的LH信號感應受阻，骨髓內HSC會在青春期繼續擴增，最終導致骨髓過度造血和白細胞增多症（Leukocytosis），於此相伴隨的是，白血病進程的加速。因此，本文也首次揭示了幹細胞計量機制生理學意義：維持正常造血和抑制白血病進展。

生化細胞所彭義、喻華及上海交通大學醫學院郝曉鑫是該論文共同第一作者。周波、鄭俊克研究員是該論文通訊作者。

參考文獻

1. L. Ding, T. L. Saunders, G. Enikolopov, S. J. Morrison, Endothelial and perivascular cells maintain haematopoietic stem cells.Nature481, 457-462 (2012).

2. L. Ding, S. J. Morrison, Haematopoietic stem cells and early lymphoid progenitors occupy distinct bone marrow niches.Nature495, 231-235 (2013).

3. T. M. Ellis, M. T. Moser, P. T. Le, R. C. Flanigan, E. D. Kwon, Alterations in peripheral B cells and B cell progenitors following androgen ablation in mice.International immunology13, 553-558 (2001).

4. R. G. Erben, S. Raith, J. Eberle, M. Stangassinger, Ovariectomy augments B lymphopoiesis and generation of monocyte-macrophage precursors in rat bone marrow.The American journal of physiology274, E476-483 (1998).

5. C. A. Wilson, S. A. Mrose, D. W. Thomas, Enhanced production of B lymphocytes after castration.Blood85, 1535-1539 (1995).

6. D. Nakada et al., Oestrogen increases haematopoietic stem-cell self-renewal in females and during pregnancy.Nature505, 555-558 (2014).

7. K. Mierzejewska et al., Hematopoietic Stem/Progenitor Cells Express Several Functional Sex Hormone Receptors-Novel Evidence for a Potential Developmental Link Between Hematopoiesis and Primordial Germ Cells.Stem cells and development24, 927-937 (2015).

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！