自抗凝透析器研究取得系列進展

我國慢性腎病患者高達1.2億人，已發展成終末期腎病患者有200萬，目前僅有30多萬人接受透析治療，治療率僅為15%，遠低於歐美國家的90%。中國血液透析市場主要由德國費森尤斯、日本尼普洛等佔據，血液透析行業的市值約為1000億-1400億人民幣，是中國最具潛力的藍海市場之一。血液透析符合《「健康中國2030」規劃綱要》等國家政策，具有製備技術壁壘高、多學科交叉等特點。血液透析器是人工腎系統的核心元件。尿毒症患者需要終生透析，隨著我國進入老齡化社會，以及城鄉居民大病保險試點政策的啟動推廣，我國對血液透析器的需求將出現井噴式增長。因此研發具有自主知識產權的高性能透析膜/器具有重要的民生和社會意義。

常用的血液透析聚合物膜，由於血液相容性較差，在與血液接觸時，會引發血小板的粘附、聚集和釋放反應，導致凝血機制異常造成凝血及血栓等臨床反應。而目前臨床上常用的抗凝手段主要是直接注射抗凝劑（如未分級肝素及低分子量肝素），起到抗凝血、抗血栓等多種功用。然而大量肝素的使用往往會加大患者的出血風險。並且肝素長期依賴也會導致血小板減少症（HIT）、皮膚反應、血漿脂解活性的抑制、嗜酸粒細胞增多、高鉀血症、骨質疏鬆等副作用。因此如何發展自抗凝透析器，實現無肝素透析是目前血液透析的發展趨勢。

中國科學院寧波材料技術與工程研究所先進功能膜團隊於2014年開始進行透析膜方面的研究，並於近期取得了系列進展。

1）膜微孔結構調控：發展了一種生物相容性良好的聚乳酸血液透析膜，並系統探索了聚乳酸膜的相轉化結構調控機理。可實現海綿狀孔/指狀孔等梯度結構有效調控（Journal of Membrane Science2015, 478, 96-104），並且針對聚乳酸微孔膜結晶度低和耐熱性差的問題，發展了界面交聯誘導結晶的方法，提高了微孔膜的結晶度及耐熱溫度（Journal of Membrane Science2016, 513, 166-176，ACS Biomaterials Science & Engineering2016, 2 , 2207–2216）。

2）膜表面抗凝分子修飾：通過膜表面多巴胺固定肝素（Journal of Membrane Science2014, 452, 390-399）、膜表面兩性離子化（Journal of Membrane Science2015, 475, 469-479）、表面PEG化（ACS Applied Materials & Interfaces2015, 7, 17748-17755）、膜表面水蛭素修飾（Journal of Membrane Science2017, 523, 505-514）改善聚乳酸微孔膜的親水性及血液相容性，揭示了膜表面親水抗蛋白吸附和類肝素抗凝分子抑制凝血瀑布效應的機理。

3）自抗凝透析器：中空纖維透析器內含超過1萬根中空纖維膜，其內徑通常小於200微米，在微米級的限域通道內實現親水和抗凝分子的修飾具有非常大的挑戰性。目前臨床用的聚碸和聚醚碸類透析器通常採用在相轉化過程中共混高分子量聚乙烯吡絡烷酮（PVP）實現其親水抗凝修飾，但是PVP與聚碸或聚醚碸存在相容性差異，通常易在膜表面析出形成「布丁」粒子，在透析過程中形成掛血點，並容易進入血液當中。針對該問題，研究團隊發展了一種基於微孔膜的Top-down遷移及界面交聯功能化策略（Journal of Membrane Science2016, 520, 769-778，Journal of Membrane Science2016, 513, 166-176），實現了抗凝分子在微孔膜表面的修飾，進一步通過可控聚合技術合成了具有親水基團（乙烯基吡咯烷酮）和抗凝基團（磺酸基團和羧酸基團）、具有序列排列結構的共聚物，通過微流控技術實現抗凝聚合物在透析器限域通道內的均勻分布，及界面交聯固定，最終通過親水基團的抗蛋白吸附以及磺酸羧酸基團的抗凝機理協同提高透析器的血液相容性，如圖1-3所示，實現了整支透析器的自抗凝修飾，模擬透析實驗表明自抗凝透析器具有良好的中小分子清除性能，具有潛在的臨床應用前景。上述工作作為邀請論文發表於Journal of Membrane Science2018, 563, 115-125。

上述研究得到國家自然科學基金（51473177）、中科院青年創新促進會（2014258）、寧波市生命健康重大項目（2017C110034）的資助支持。

圖1 自抗凝透析器及膜表面抗血小板吸附

圖2 自抗凝透析膜表面凝血四項指標：APTT（活化部分凝血活酶時間），PT（凝血酶原時間），TT（凝血酶時間）和FIB（纖維蛋白原），其中APTT超過600s，表現出高抗凝特性

圖3 自抗凝透析膜內外表面形貌

來源：中國科學院寧波材料技術與工程研究所

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