研究揭示Wnt信號通路介導神經細胞到腸道細胞的線粒體應激反應

腸道也被稱之為第二「大腦」，神經細胞與腸道之間是可以相互作用，影響著我們的代謝、情緒以及認知等。越來越多的研究表明，多種神經退行性疾病，譬如老年痴呆症、帕金森症，都與代謝疾病和腸道炎症等密切相關。但是，神經系統與腸道之間是如何相互作用的，尤其是不同組織之間細胞器內的蛋白質穩態平衡是如何協調並系統性調控機體整體的代謝水平和衰老進程的分子機制還未被深入理解。

2018年7月26日，中國科學院遺傳與發育生物學研究所田燁研究組與美國加州大學伯克利分校Andrew Dillin教授合作在Cell在線發表題為 「Mitochondrial unfolded protein response is mediated cell-non-autonomously by retromer-dependent Wnt signaling」 的文章。該研究發現了發育調控的重要因子Wnt參與介導神經細胞到腸道細胞之間線粒體的應激反應，並揭示這一跨細胞、跨組織調控線粒體應激反應是依賴Retromer複合體、Wnt信號通路以及神經遞質五羥色胺來實現的，為治療神經退行性疾病以及伴隨的代謝紊亂癥狀提供了新的治療思路。

線粒體不僅是細胞能量供給的中心，也是調控衰老進程以及影響神經退行性疾病的重要細胞器之一。當線粒體功能損傷時，細胞內的線粒體未摺疊蛋白反應（UPRmt）將啟動，使線粒體分子伴侶、蛋白酶、代謝相關基因等表達水平上調，重建線粒體穩態平衡。在多細胞的機體內，不同組織之間（神經細胞-腸道細胞）也會感知並協調各自的線粒體未摺疊蛋白反應，最終系統性調節機體整體的代謝水平並影響衰老進程。這種跨細胞、跨組織傳遞線粒體應激反應的信號，也被定義為「Mitokine」的信號到底是什麼，以及是如何傳遞並且被遠端組織接收的問題，對這方面的問題至今了解的還很少。

田燁研究組以秀麗線蟲為模型，建立了研究神經細胞與腸道之間的線粒體信號調控體系——在線蟲的神經細胞中表達亨廷頓致病蛋白PolyQ40，可以誘導腸道內的線粒體未摺疊蛋白反應。通過遺傳篩選發現囊泡轉運複合體Retromer參與調控神經細胞到腸道之間的線粒體應激反應。經過進一步研究發現，Retromer複合體是通過回收Wnt分泌受體MIG-14，並幫助Wnt配體EGL-20分泌來實現這一跨細胞跨組織的線粒體信號傳遞的。Wnt是一種分泌型成形素，在動物發育中起著重要作用，Wnt信號通路決定細胞命運，並參與調節組織穩態平衡和癌症發生。研究組進一步發現，Wnt下游的經典β-catenin/TCF信號通路也參與調控線粒體的應激反應，同時在線蟲的神經系統和腸道細胞內過表達Wnt/EGL-20配體不僅可以激活線粒體應激反應，並且可以延長線蟲壽命，而且神經細胞過表達Wnt配體可以激活腸道細胞內的線粒體應激反應通路，這一跨細胞調控遠端組織內線粒體的應激反應信號，是依賴Retromer複合體和神經遞質五羥色胺的（5-HT），而腸道細胞內過表達Wnt配體激活細胞自主性的線粒體應激反應卻並不依賴Retromer複合體。因此，這項研究揭示了Retromer複合體介導的Wnt信號通路參與細胞非自主線粒體應激反應調控的分子機制。

田燁研究組博士生張茜、助理研究員鄔雪影、博士生陳鵬為該論文的共同第一作者，該論文的其他作者還包括田燁研究組的博士後劉莉萌和Dillin課題組的信楠。田燁研究員和加州大學伯克利分校的Andrew Dillin教授為該論文的共同通訊作者。此項研究得到了科技部重點研發計劃 「蛋白質機器與生命過程調控」，中科院先導項目，國家自然科學基金，青年千人項目的資助。

Wnt信號通路介導神經到腸道細胞的線粒體應激反應

來源：中國科學院遺傳與發育生物學研究所

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