抑制腫瘤生長，重塑腫瘤微環境是關鍵！

腫瘤微環境（TME）是由腫瘤細胞、與癌症相關的成纖維細胞和免疫細胞、以及上述細胞的分泌產物（如細胞因子和趨化因子）和細胞外基質中的非細胞成分構成。原本微環境是遏制腫瘤生長並保護正常細胞存活的地方，但隨著腫瘤細胞勢力的不斷壯大，微環境也被逐漸改造為適合腫瘤細胞生存的場所。

說到這被腫瘤細胞改造後的微環境，它可是滋養腫瘤細胞的「土壤」。在它的影響下，腫瘤特異性T細胞數量減少，且部分殺傷力T細胞轉化為調節性T細胞（Tregs）。這些功能失調的T細胞產生細胞因子如腫瘤細胞裂解因子TNFα和巨噬細胞活化因子IFNγ的能力受損，轉而表達高水平的抑制性受體（如PD-1）。更過分的是，腫瘤微環境還會使巨噬細胞（TAM）「黑化」。

巨噬細胞有兩種不同的功能類型，包括了抗癌積極分子M1巨噬細胞和促進癌細胞生長的叛徒M2巨噬細胞。原本，巨噬細胞在IFNγ的「耳提面命」下一直都是兢兢業業的抗癌小戰士。一氧化氮合酶（iNOS）能協助M1型巨噬細胞直接殺死腫瘤細胞，併產生促進抗腫瘤免疫的細胞因子。但隨著IFNγ的減少，腫瘤微環境又拋出「糖衣炮彈」——甘露糖受體（CD206），巨噬細胞就可恥地淪為了叛徒M2型巨噬細胞。腫瘤細胞也由於M2型巨噬細胞的加盟越發猖獗，最後一發不可收拾。（詳情請看：巨噬細胞「策反」史——一場相愛相殺的歷史大戲）

由此可見，腫瘤微環境也是人類研究和攻克癌症的重要方向。我們可以通過重塑腫瘤微環境的方式將其重新改造為不適合腫瘤增殖的環境，來抑制腫瘤的生長。重塑腫瘤微環境就是增強T細胞效應並阻斷抑制性信號的通路。這與昨日發表在最新一期《PNAS》上的研究結果一致，該研究表明：由殺傷T細胞及M1型巨噬細胞的增多等引起的腫瘤微環境重塑將會促進抗腫瘤免疫，抑制腫瘤生長。

研究人員將雙缺失的李斯特菌（LADD，肌動蛋白裝配誘導蛋白actA和內蛋白inlB缺失）或安上腫瘤抗原AH1的同種LADD（LADD-AHI），靜脈注射至小鼠體內，觀察各自的抗腫瘤效力及腫瘤微環境相應的變化。（註：缺失actA和inlB相當於拔去了李斯特菌的毒牙，防止它對小鼠造成傷害。AH1是在小鼠結腸癌（CT26）和小鼠乳腺癌（4T1）中表達的一種腫瘤抗原。）

他們驚訝地發現LADD-AH1對腫瘤的殺傷力可以說是巨大的。單次靜脈注射LADD-AH1的8隻小鼠中有6隻CT26腫瘤變小，並且它與PD-1抑製劑聯合使用能讓4T1腫瘤完全根除。而非重組的 LADD就算與PD-1抑製劑聯合使用，也未能抑制腫瘤的生長。這個結果也說明了誘導腫瘤抗原特異性的重要性。

研究人員被這強烈的對比給震驚了，他們想要探究腫瘤微環境中發生了何種變化使得小鼠的抗腫瘤效應如此強悍？首先，他們利用流式細胞術測定腫瘤微環境中殺傷T細胞的含量。

結果揭示：注射LADD-AH1後，小鼠腫瘤微環境中殺傷T細胞的含量變多，也因此產生了更多的IFNγ。更有趣的是，殺傷T細胞上的PD-1受體表達隨著LADD-AH1攝入而降低。這些產生IFNγ的殺傷T細胞能夠浸潤腫瘤，並將腫瘤微環境從免疫抑制轉變為激活的狀態。對腫瘤細胞來說，這就是災難的開始。

由於調節性T細胞和M2型巨噬細胞的存在，腫瘤微環境具有高度免疫抑制作用。那麼經LADD-AH1處理後，腫瘤微環境中的這些群體又會有什麼變化呢？

研究發現：LADD-AH1治療降低調節性T細胞的含量，且殺傷T細胞/調節性T細胞的比值是增加。調節性T細胞是免疫應答的負調節因子，它的下降也就意味著抗腫瘤免疫應答的增強。

此外，LADD-AH1治療使得腫瘤微環境中IFNγ增加和CD206降低，有利於M2型巨噬細胞向M1型巨噬細胞轉變。與此同時，iNOS在TME中也是增加的。這些都將有利於M1巨噬細胞的活化以殺滅癌細胞。

腫瘤微環境中殺傷T細胞含量變多，M2型巨噬細胞轉變為M1型巨噬細胞等這些變化都將有利於免疫細胞抗擊癌細胞，從而抑制腫瘤的生長。而本次研究所用的LADD療法也為免疫治療提供一個新思路：我們可以通過體外重組的方法給癌症疫苗提供一個腫瘤特異性抗原，就能讓腫瘤免疫治療事半功倍。

當然，從實驗到臨床，科學家們都還有很長的路要走。但是，我相信攻克癌症只是時間問題，經過我們的不懈努力能夠讓它來得更早一些！

參考文獻：

Recombinant Listeria promotes tumor rejection by CD8+ T cell-dependent remodeling of the tumor microenvironment.

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