指南錯了？4萬人隊列顯示指南推薦的療法對50歲以下直腸癌患者沒有益處

近日，Lancet Oncology上的一篇新聞可是嚇了奇點糕一大跳。文章題目直接說了No beneft of guideline-based therapy for rectal cancer[1]。

什麼？指南推薦的直腸癌療法竟然對患者沒有好處？難道是指南錯了？

打開文章一看，奇點糕不由得感嘆頂級期刊就是頂級期刊，標題黨都標題黨的這麼有水平，指南推薦的療法只是對50歲以下Ⅱ、Ⅲ期的直腸癌患者沒好處。當然標題黨的只是The Lancet Oncology上的報道，原論文[2]的標題還是很誠實的。

放下標題不談，還是看看文章內容吧。

結直腸癌在美國是發病第三高的癌症[3]，在中國也是[4]。大多數直腸癌患者都是50歲以上發病的，隨著篩查的普及，這部分人群的直腸癌發病率也在逐年下降，但是50歲以下的年輕人中直腸癌發病卻在上升。而且隨著治療措施的進步和篩查的普及，直腸癌的死亡率這些年下降了不少，但在50歲以下的年輕患者中死亡率卻上升了。

如果說年輕患者的發病率上升是直腸癌的篩查普及了，診斷技術提高了，發現的早了，那死亡率的升高該如何解釋呢？

事出反常必有妖。為此，美國佛羅里達大學的Atif Iqbal帶領團隊，對國家腫瘤資料庫（NCDB）中的數據進行了回顧性研究。

文章通訊作者 Atif Iqbal

研究涵蓋了2004到2014年間確診的4萬餘名患者，其中9千餘人不滿50歲。除了腫瘤分期、分化程度這些病理結果，調查還包括了性別、種族、收入、保險、就診醫院、居住地等諸多影響因素。

總體來說，相比50歲以上的患者，50歲以下的患者基礎疾病更少，治療較為積極，死亡率比起50歲以上的患者還是要低一些。

年輕患者的預後好，這很符合常識。不過到底是什麼導致年輕患者死亡率逐年升高呢？研究人員吧目光轉向了他們的治療方式。

美國國立綜合癌症網路（NCCN）指南推薦，對Ⅰ期直腸癌僅行手術切除，而對Ⅱ、Ⅲ期的直腸癌使用全腸系膜切除術聯合放化療。

不過也不是所有患者都是按指南推薦的療法治療的。Ⅰ期患者中，50歲以下的有接近2/3接受了放療或化療，50歲以上的患者中接受放化療的也接近一半。在指南推薦進行輔助放化療的Ⅱ、Ⅲ期患者中，也有一些患者沒有接受指南推薦的放化療。

研究人員發現NCCN的指南整體上來說還是很成功的，對Ⅰ期患者和50歲以上的Ⅱ、Ⅲ期患者，按指南治療的患者生存率都要高於沒按指南治療的。尤其是50歲以上的Ⅱ、Ⅲ期患者，指南推薦的療法讓他們的生存率提高了14%。

唯一的例外就是不到50歲的Ⅱ、Ⅲ期患者，是否按指南治療對他們的生存率沒有明顯影響。

NCCN推薦的療法對50以下患者沒有作用

也就是說，對50歲以下的患者，輔助放化療要麼有害（Ⅰ期），要麼無效（Ⅱ、Ⅲ期）。

文章作者Atif Iqbal認為： 「這些研究結果可能有助於刺激未來重點關注年輕的患者群體的研究，取消對年輕患者的化療可能有助於減少併發症。」

放化療畢竟不同於其他的治療，在殺傷腫瘤細胞的同時也會對正常組織細胞造成一定的損傷。比如術前放療就會造成腹瀉、皮膚病、排尿問題、疲勞、性功能障礙和疼痛等副作用，還會延緩術後的恢復[5]。而腸癌常用的FOLFOX化療方案不僅時間長，其中所用的奧沙利鉑還會使90%左右的患者出現周圍神經病變[6]。

類似的差別在結腸癌中也存在[7]。有研究表明，早發和晚發的結腸癌中，有13個基因突變的頻率存在很大差異[8]。早發的直腸癌是不是也有著不同的生物學特性呢？

雖說NCDB並沒有記錄腫瘤的基因數據，但從其他地方我們還是可以略窺一二。研究人員發現，在較年輕的患者中，女性和少數族裔較多，而且相對於老年患者，他們腫瘤發現的較晚，惡性程度也更高。

50歲以下患者中，高惡性度的印戒細胞癌比例較高

這些差異中，年輕患者腫瘤發現的晚可能是因為50歲以上的人才會被推薦去進行結直腸癌篩查。而其他的差異似乎在暗示我們早發的直腸癌確實有著不同的生物學特性，因此對治療的反應也不同。

當然，僅憑這個隊列研究去修改指南是不夠的。文章作者George Chang 表示：「雖然這些數據都是觀察性的，但他們說明應該對年輕時起病的患者進行特別針對臨床試驗，以找出效果更好的療法，並更好的理解早發和遲發直腸癌之間潛在的生物學差異。」

各種腫瘤發病年齡都有年輕化的趨勢，其他腫瘤中是不是也存在這種不同發病年齡間的差異呢？精準醫療任重道遠啊。

編輯神叨叨

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參考文獻

1. Das M. No benefit of guideline-based therapy for rectal cancer[J]. The Lancet Oncology, 2018.

2. Kolarich A, George Jr T J, Hughes S J, et al. Rectal cancer patients younger than 50 years lack a survival benefit from NCCN guideline–directed treatment for stage II and III disease[J]. Cancer, 2018.

3. Siegel R L, Miller K D, Fedewa S A, et al. Colorectal cancer statistics, 2017[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2017, 67(3): 177-193.

4. Chen W, Sun K, Zheng R, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2014[J]. Chinese Journal of Cancer Research, 2018, 30(1): 1.

5. O"gorman C, Denieffe S, Gooney M. Literature review: preoperative radiotherapy and rectal cancer–impact on acute symptom presentation and quality of life[J]. Journal of clinical nursing, 2014, 23(3-4): 333-351.

6. Coriat R, Alexandre J, Nicco C, et al. Treatment of oxaliplatin-induced peripheral neuropathy by intravenous mangafodipir[J]. The Journal of clinical investigation, 2014, 124(1): 262-272.

7. Liang J T, Huang K C, Cheng A L, et al. Clinicopathological and molecular biological features of colorectal cancer in patients less than 40 years of age[J]. British journal of surgery, 2003, 90(2): 205-214.

8. Tricoli J V, Boardman L A, Patidar R, et al. A mutational comparison of adult and adolescent and young adult (AYA) colon cancer[J]. Cancer, 2018, 124(5): 1070-1082.

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本文作者 | 孔劭凡

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