張志剛/夏強合作組揭示肝癌治療新策略

責編丨迦漵

細胞周期異常是腫瘤細胞的一個重要特徵【1】。傳統的靶向微管蛋白(Microtubules)抑制細胞分裂的化療藥物雖然能有效殺死腫瘤細胞，但存在嚴重的副作用【2】。科學家們又發掘了一些新的靶向細胞分裂（如Aurora kinases, motor proteins, SAC proteins）的藥物並試圖應用於臨床，但是這些藥物在實體瘤臨床試驗中的效果卻很不理想【3，4】。近年來的一些研究顯示靶向腫瘤細胞分裂後期可能是一個更有效的治療策略【5-7】，特別是在肝癌動物模型中抑制胞質分裂的重要調節因子Anillin 顯示了良好的治療效果【7】。

肝細胞的一個顯著特徵是具有雙核或多核性，成人體內約有≤50%的肝細胞是具備正常生理功能的雙核細胞【8】。因此可推測正常肝細胞對雙核具有一定的耐受性或者雙核是肝細胞的一種自我保護機制。雙核的形成大多由於胞質分裂失敗所致【9】。而肝癌細胞絕大多數是雙倍體細胞，其增殖高度依賴於胞質分裂【9，10】。因此，抑制胞質分裂很有可能抑制肝癌細胞生長而不影響正常的肝細胞功能。然而，迄今為止，癌症細胞胞質分裂過程中有哪些關鍵的調控蛋白髮揮作用及其具體的作用機理尚不清楚。

7月15號，Gastroenterology在線發表了來自上海交通大學附屬仁濟醫院上海市腫瘤研究所張志剛研究員與上海交通大學附屬仁濟醫院肝外科夏強副院長合作的題為Overexpression of Rac GTPase activatingProtein 1 Contributes to Proliferation of Cancer Cells by Reducing Hippo Signaling to Promote Cytokinesis的文章，本研究不僅闡明了人類腫瘤中普遍表達上調基因RACGAP1在肝癌中的功能，也第一次發現了RACGAP1通過調控Hippo通路促進肝癌細胞胞質分裂和生長的分子機制，對肝癌的進展機制提出了新的理論，為肝癌的靶向治療提供了新的思路與潛在靶標。

在這項研究中，研究人員利用Oncomine資料庫篩選了在人類癌症中普遍表達上調的基因，發現胞質分裂相關蛋白變化最為顯著，其中排在第一位的是Rac-GTP酶激活蛋白1（RACGAP1）。該研究發現，RACGAP1與肝癌生長和肝癌病人的術後生存密切相關。RACGAP1通過控制胞質分裂從而促進肝癌細胞增殖。將RACGAP1干擾，可導致胞質分裂失敗，引起雙核細胞，導致細胞凋亡。進一步的研究發現RACGAP1可通過激活RhoA促進F-actin聚合而抑制Hippo通路，激活YAP入核並促進細胞增殖。有趣的是，該研究發現YAP能調控核孔相關蛋白TPR的表達；在細胞分裂過程中，核膜解體後，TPR蛋白可與RACGAP1和Aurora kinase B形成複合物，促進RACGAP1的磷酸化及中間紡錘體定位，促進胞質分裂（圖1）。 同時，該研究也首次揭示了核孔相關蛋白TPR促進肝癌生長的功能。

圖1 RACGAP1抑制Hippo通路，調節肝癌細胞胞質分裂，促進腫瘤生長

上述工作首次揭示了RACGAP1通過調節Hippo通路促進肝癌分裂和生長的作用機制。鑒於RACGAP1在胞質分裂上的獨特功能，以及肝細胞對抑制胞質分裂的可容忍性，RACGAP1有望成為肝癌治療的新靶標。

上海交通大學附屬仁濟醫院腫瘤研究所張志剛領導的課題組，多年來一直致力於腫瘤細胞生物學以及神經遞質與腫瘤微環境的調控研究，早期的相關研究工作中發表在Gastroenterology,Hepatology，Journal of Hepatology，Cancer Research等雜誌上。

研究組助理研究員楊小妹，碩士研究生曹蕭衍，何平為共同第一作者，張志剛教授和夏強副院長為通訊作者。

張志剛研究員簡介

張志剛，研究員，博士生導師，現任上海市腫瘤研究所神經遞質與腫瘤微環境課題組組長。2003年畢業於中科院遺傳與發育生物學研究所，獲博士學位。2003年至2009年在德國科隆大學醫學院生化研究所博士後，2009年10月以人才引進方式來上海市腫瘤研究所癌基因及相關基因國家重點實驗室工作，現任神經遞質與腫瘤微環境研究團隊負責人。國際細胞外基質生物學會成員，中國生理學會基質生物學專業委員會候任主任委員，擔任第九屆泛太平洋地區結締組織國際會議主席之一。以通訊作者發表SCI論文40多篇，在Gastroenterology,Hepatology,Journal of Hepatology,Cancer Research,Oncogene等發表多篇論文。申請國家發明專利9項，獲國家專利授權6項，參與編寫中英文專著2本。

夏強教授簡介

夏強教授，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院黨委副書記、副院長、肝臟外科主任。1987年畢業於安徽醫科大學獲學士學位，1997年畢業於復旦大學（原上海醫科大學），獲醫學博士學位。1999年10月獲奧地利政府資助作為高級訪問學者赴奧地利格拉茲大學工作和學習1年。回國曾任上海市第一人民醫院普外科副主任醫師、外科研究室副主任、上海市器官移植研究中心副主任、復旦大學副教授、碩士生導師，2003年晉陞主任醫師，現擔任上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院副院長、黨委副書記、肝臟外科主任、主任醫師、教授、博士生導師,享受國務院政府特殊津貼。國際肝移植學會學術委員會委員，國際肝移植學會兒童委員會委員，國際活體肝移植學會執行委員，中國醫師協會器官移植醫師分會常委，中國醫師協會器官移植醫師分會兒童器官移植專業委員會主任委員，中國醫師協會外科醫師分會肝臟外科醫師委員會常委，中國醫師協會整合醫學醫師分會整合肝膽外科專業委員會（學組）副主任委員，中國醫師協會外科醫師分會器官移植圍手術期管理專業委員會副主任委員，中國研究型醫院學會肝膽胰外科專業委員會副主任委員，中國研究型醫院學會數字醫學臨床外科專業委員會副主任委員等。全國醫藥衛生系統先進工作者，獲第九屆中國醫師獎、上海市「五·一」勞動獎章、上海市職工職業道德模範先進個人，上海醫學發展傑出貢獻獎，「中國最美醫生」稱號等。作為項目第一負責人獲上海科技進步獎一等獎、高等學校科學技術進步獎一等獎、華夏醫學獎一等獎及上海醫學科技獎一等獎。

參考文獻

1. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation.Cell2011;144:646-74.

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3. Salmela AL, Kallio MJ. Mitosis as an anti-cancer drug target.Chromosoma2013;122:431-49.

4. Vicente JJ, Wordeman L. Mitosis, microtubule dynamics and the evolution of kinesins.Exp Cell Res2015;334:61-9.

5. Huang HC, Shi J, Orth JD, et al. Evidence that mitotic exit is a better cancer therapeutic target than spindle assembly.Cancer Cell2009;16:347-58.

6. McKenzie C, D"Avino PP. Investigating cytokinesis failure as a strategy in cancer therapy.Oncotarget2016;7:87323-87341.

7. Zhang S, Nguyen LH, Zhou K, et al. Knockdown of Anillin Actin Binding Protein Blocks Cytokinesis in Hepatocytes and Reduces Liver Tumor Development in Mice Without Affecting Regeneration.Gastroenterology2018;154:1421-1434.

8. Celton-Morizur S, Desdouets C. Polyploidization of liver cells. Adv Exp Med Biol 2010;676:123-35.

9. Saeter G, Lee CZ, Schwarze PE, et al. Changes in ploidy distributions in human liver carcinogenesis.J Natl Cancer Inst1988;80:1480-5.

10. Tormos AM, Talens-Visconti R, Sastre J. Regulation of cytokinesis and its clinical significance.Crit Rev Clin Lab Sci2015;52:159-67.

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