乳腺癌BRCA基因的篩查與治療決策

說起BRCA基因，不得不提到好萊塢性感女星安吉麗娜·朱莉。

安吉麗娜·朱莉《時代》雜誌封面

2013年朱莉在《紐約時報》上刊登「我的醫療選擇」一文，文中提到因為乳腺癌、卵巢癌家族史，她選擇了預防性雙乳腺切除術，她說這項選擇是因為自己的基因存在缺陷，這一基因名為「BRCA1」，由於突變的BRCA1基因，醫生預計她原本患乳腺癌的風險為87%，患卵巢癌的風險達50%。

2015年，朱莉宣布她已切除卵巢和輸卵管，她坦言：「對於她來說，切除卵巢和輸卵管是最佳選項，因為除了有BRCA基因，她家族中已有3名女性死於癌症。」

朱莉的母親患卵巢癌、乳腺癌，經過8年治療，於56歲去世。朱莉的外祖母患卵巢癌，於45歲去世。

那麼什麼是BRCA基因呢？

BRCA基因即是乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene），是重要的抑癌基因與腫瘤易感基因，包括BRCA1及BRCA2。BRCA基因在DNA修復的同源性重組機制中扮演重要角色，BRCA基因突變會導致基因組不穩定性顯著增加。

正常情況下，BRCA基因的作用是修復DNA的斷裂，使細胞得以保持穩定的遺傳物質的蛋白質，屬於腫瘤抑制基因；換句話說，BRCA基因其實是能夠幫助我們控制腫瘤的。但是，在一些人的身體內，由於BRCA基因發生了突變，或者是被破壞、更改，使得BRCA基因就不能夠正常的工作了；因而，這些積累的DNA損傷最終才導致了我們罹患乳腺癌、卵巢癌等癌症。

那麼攜帶BRCA1/2基因致病性突變就一定會患癌嗎？

答案是否定的，只能說患癌的風險會提高。

有研究提示，如果女性體內存在BRCA1或BRCA2的有害突變，那麼她患上乳腺癌的風險至少會增加5倍，患卵巢癌的風險會增加10-30倍。另一個數據來自美國國家癌症研究所，據估測，攜帶有BRCA1突變的女性中約40%會患上卵巢癌，有BRCA2突變的女性中約17%會患上卵巢癌。

實際上，BRCA基因突變能夠影響的不僅僅是女性健康，對於男性同樣存在。根據2018年4月12日發表在《JAMA Oncology》上的一項研究，攜帶BRCA突變的男性罹患癌症的風險也會大大增加，尤其是患前列腺癌、黑素瘤、胰腺癌、乳腺癌的風險。

需要指出的是，具體到每個攜帶者，其個體的基因背景，生活方式及環境等或都可影響其發病風險。普遍認同的是BRCA1/2基因致病性突變的攜帶者，其乳腺癌及卵巢癌等的發病風險明顯升高，故需要考慮對懷疑的突變攜帶者進行基因檢測及採取相應的預防措施。

儘管BRCA基因突變可能導致惡性腫瘤發生概率明顯增高，但是並非所有人都需要行BRCA1/2基因突變篩查，那麼哪些人需要檢測BRCA1/2基因突變呢？以下是NCCN指南給出的建議：

BRCA 1/2的篩查對象

(1)乳腺癌被診斷的年齡≤ 45歲；

(2)乳腺癌被診斷的年齡≤ 50歲+以下1項或多項（新增加的乳腺癌原發灶；≥1位近親患乳腺癌/胰腺癌/前列腺癌（Gleason評分≥7）；家族史未知或有限）；

(3)乳腺癌被診斷的年齡≤ 60歲的三陰乳腺癌患者（即ER、PR、HER-2陰性）;

(4)任何年齡被診斷為乳腺癌+以下1項或多項（≥2位近親患乳腺癌；≥1位近親患乳腺癌診斷年級≤50歲；≥1位近親患卵巢癌/胰腺癌/前列腺癌（轉移性或Gleason評分≥7）/男性近親患乳腺癌；患者和或近親在任何年齡存在兩個或兩個以上額外診斷的乳腺癌（包括同側或雙側，無論是同時或異時））；

(5)卵巢癌患者；

(6)男性乳腺癌患者；

(7)胰腺癌患者；

(8)轉移性前列腺癌患者；

(9)前列腺癌患者（Gleason評分≥7）+以下1項或多項（≥1位近親患卵巢癌或任何年齡被診斷轉移性前列腺癌或≤50歲患乳腺癌；≥2近親患乳腺癌或前列腺癌）；

(10)家族成員中已發現BRCA1/BRCA2基因致病突變。

備註：

(a)乳腺癌包括浸潤性乳腺癌和導管內原位癌。

(b)卵巢癌包括上皮性卵巢癌、輸卵管癌和原發性腹膜癌。

對於BRCA基因突變的人群需要怎樣防治腫瘤呢？

1、女性應該從18歲開始行乳房自查，25歲開始每6-12個月1次臨床乳腺體檢。25-29歲，每年1次乳腺增強MRI篩查（首選），或乳腺鉬靶檢查（如果不能做MRI）或如果有30歲以前診斷為乳腺癌的家族史，推薦基於家族史的個體化檢查。30-75歲，每年1次乳房鉬靶和乳腺增強MRI檢查。對於接受乳腺癌治療的攜帶BRCA突變的婦女，應按照上述方法繼續篩查剩餘的乳腺組織，每年行1次乳房鉬靶和乳腺增強MRI檢查。

2、討論降低風險的預防性乳房切除術。

3、推薦降低風險的輸卵管卵巢切除術（RRSO），通常在35至40歲之間，完成生育後執行。 因為BRCA2突變患者的卵巢癌發病平均比BRCA1突變患者晚8-10年，所以BRCA2突變，且已經最大限度進行了乳腺癌預防的患者，RRSO延遲至40-45歲進行是合理的 （如，接受了雙側乳房切除術）。

4、男性應該從35歲開始進行乳房的自我檢查及臨床乳房檢查（每年1次），BRCA2攜帶者45歲開始推薦前列腺癌篩查，BRCA1攜帶者則可考慮開始行前列腺癌篩查。

其實，早在上個世紀90年代，美國和澳大利亞等歐美髮達國家就開始做BRCA基因突變檢測，並且推薦BRCA基因突變的婦女做預防性卵巢切除。但在國內近兩年才開展BRCA基因突變檢測，致使BRCA檢測在國內的認知嚴重不足。預防性切除手術就像其他手術一樣，過程中同樣也存在一定風險，術後對於患者的生理心理也都有一定影響。

健康人如果檢測出致病或者可能致病的BRCA基因突變，應該按照遺傳諮詢推薦進行後續篩查或治療，預防性手術是有效的辦法，但不是唯一辦法，定期檢查、及早發現及早處理也是有效的手段。

作者：曾夢思

編輯：肖曉

審核：杜陽峰

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