用藥指南或要改寫！多項研究夯實抗生素環丙沙星的「陰暗面」

環丙沙星除適用於尿路感染、腸道感染等外，還可治療由流感桿菌、大腸桿菌等引起的骨和關節感染、皮膚軟組織感染、肺炎、敗血症等，具廣譜抗菌活性，殺菌效果好。但最近一些研究卻帶來「一記重鎚」：包括環丙沙星在內的氟喹諾酮類抗生素的使用或會破壞結締組織的正常功能，包括肌腱斷裂、肌腱炎和視網膜脫離。這些研究還表明副作用可能會影響到其他類型的結締組織。

圖片來源：CC0 Creative Commons

主動脈是一種需要「細心呵護」的天然組織，嚴重依賴於具有良好結締組織成分的細胞外基質對血管完整性的保護。7月25日，發表在《JAMA Surgery》雜誌上的兩項回顧性臨床研究探討了氟喹諾酮類藥物與心血管疾病之間的可能聯繫。

「我們發現，接受氟喹諾酮類藥物治療的患者比未接受抗生素治療的患者更容易出現動脈瘤（在主動脈中形成氣球狀區域，削弱血管的完整性）或破裂（血管壁撕裂）。」第一作者，貝勒醫學院研究部副主任，分子生理學教授Scott A . LeMaire博士說。

儘管回顧性臨床研究指出氟喹諾酮類抗生素與主動脈疾病風險增加之間存在關聯，但並沒有證明抗生素會導致上述問題。為了確定因果關係是否存在，LeMaire及其同事用小鼠模型研究了人類動脈瘤及其解剖（aortic aneurysms and dissections，ADD）。

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增加小鼠主動脈受損風險

研究人員讓正常或患有中度壓力主動脈的小鼠接受了環丙沙星或安慰劑治療並於四周后檢查它們的主動脈。

結果表明，用環丙沙星處理過的正常無應激小鼠其主動脈沒有明顯的負面影響。在接受安慰劑的中度緊張主動脈的小鼠中，45%發生了急性主動脈夾層（Acute aortic dissection，AAD），24 %發生了主動脈夾層，沒有一個破裂。另一方面，在接受抗生素治療的中度緊張主動脈的小鼠中，79 %患有AAD，67 %患有主動脈夾層，15 %患有致命性破裂。這些結果在雄性和雌性中相似。

「我們的研究表明，在中度應激的小鼠主動脈模型中，環丙沙星會導致疾病進展得更快、更嚴重，這正是人們關注的問題。」作者之一、貝勒醫學院外科副教授Ying H. Shen博士說。

接下來，研究人員深入探討了環丙沙星對小鼠主動脈的影響，以尋找抗生素作用機制的見解。他們得出，與用安慰劑治療的應激小鼠的主動脈相比，用抗生素治療的應激小鼠的主動脈組織顯示出更多的彈性纖維的破壞和斷裂；LOX（穩定細胞外基質的關鍵酶）活性降低；參與細胞外基質降解的MMP酶活性增加；以及增強細胞通路的激活，導致細胞死亡。

進一步地，對人主動脈平滑肌細胞的單獨實驗顯示，持續暴露在環丙沙星下會降低LOX的表達，同時增強MMP的表達並誘導細胞死亡。在這些實驗環境中，抗生素破壞了維持正常主動脈功能所必需的細胞外基質的自然過程。

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改寫用藥指導？

Shen說：「我們的發現支持了先前回顧性臨床研究提出的擔憂，並建議在主動脈擴張患者中謹慎使用環丙沙星和其他同類抗生素。」

「如果我們考慮在可靠的AAD模型中證明因果關係的臨床數據和實驗結果，我相信我們有足夠的證據來改寫對患有動脈瘤或有動脈瘤風險的人使用氟喹諾酮抗生素的指導方針。我希望這些指導方針能在短時間內改變。」 LeMaire總結。

責編：浮蘇

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參考資料：1）The dark side of antibiotic ciprofloxacin

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