科學家們意外確認了帕金森病的基因關鍵

近日，《科學》子刊《Science Translational Medicine》上刊登了一項關於帕金森病的最新研究。這項由美國國立衛生研究院旗下國立神經學疾病與中風研究所（NINDS）資助的研究發現，我們遠遠低估了一條基因在帕金森病中的作用……

帕金森病是一種常見的神經退行性疾病，在全世界範圍內大約影響了1000萬人。我們對於它的病因還不是非常了解，但一般的理論認為它受到了遺傳與環境的共同影響。2004年，一群科學家們在帕金森病的遺傳學根源上做出了重大突破。他們發現一條叫做LRRK2的基因一旦發生突變，就會提高帕金森病的發病風險。然而，只有3%-4%的帕金森病患者攜帶有這種突變，因此科學家們認為對於廣大的帕金森病人群來說，還有其他的神秘病因未經揭曉。

但這項最新研究，則讓我們重新審視過去的看法。在研究中，科學家們先是設計了一種分子，讓它能與激活的LRRK2蛋白結合，並發出紅色熒光。隨後，他們在器官捐獻者的大腦中進行分析，尋找哪些部位存在激活的LRRK2。

在特發性帕金森病患者中（下圖），LRRK2得到了激活（圖片來源：《Science Translational Medicine》）

研究發現了一個意想不到的結果：在帕金森病患者中，LRRK2蛋白在多巴胺能神經元里高度活躍。相反，在健康人中，並不存在這一現象。有趣的是，這些LRRK2蛋白都沒有發生突變。也就是說，過去我們對LRRK2基因的功能只是一知半解。它的突變固然會增加帕金森病的風險，但它本身可能也參與到了帕金森病的發病中，甚至都不需要LRRK2蛋白出現變異。

那麼，這些LRRK2蛋白和帕金森病之間，究竟有怎樣的聯繫呢？它又會帶來怎樣的發病機制？進一步的研究，則將它與另一種關鍵的帕金森病蛋白——α-突觸核蛋白聯繫到了一起。在帕金森病患者中，α-突觸核蛋白的積聚會導致一種叫做「路易小體」的結構的產生，這正是帕金森病的標誌之一。而在小鼠模型中，LRRK2蛋白的激活，會讓細胞難以清除α-突觸核蛋白，導致後者的積聚。有趣的是，倘若使用正在研發中的LRRK2抑製劑對小鼠進行治療，則能預防α-突觸核蛋白的積聚。

LRRK2抑製劑減少了α-突觸核蛋白的積聚（圖片來源：《Science Translational Medicine》）

「這個發現對帕金森病來說非常重要，它表明目前正在為少量患者開發的帕金森病新葯，可能會讓所有帕金森病患者都從中受益。」該研究的通訊作者Timothy Greenamyre博士說道。

「LRRK2將帕金森病的遺傳因素與環境因素聯繫到了一起。我們發現氧化應激或毒素等外在因素能激活LRRK2。這可能會導致路易小體在大腦中的積聚。」本研究的第一作者Roberto Di Maio博士說道。

在找到了LRRK2的關鍵作用後，研究人員們期待能探索出預防LRRK2過度激活的方法。最終，我們期待針對所有帕金森病患者的有效療法能夠儘快問世。

稿源：學術經緯

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