如何針對帕金森病根本原因，開發新療法？

▎葯明康德/報道

編者按：雖然現在人們活的更長，但也意味著更容易患老化疾病。帕金森病是一種中樞神經系統（CNS）退行性疾病，60歲以上的人群發病率大約是1/100。據估計，全世界有700萬到1000萬帕金森病患者，這是阿茲海默病之外第二常見的神經退行性疾病。 帕金森病的特點是中樞神經系統和周圍神經系統中α-突觸核蛋白的神經元積聚，導致全身進行性惡化的運動和非運動癥狀。帕金森病目前的治療方法是針對癥狀的，只能解決一系列癥狀，如運動障礙，痴呆或精神病。癥狀療法不針對疾病的根本原因產生效果，還通常導致不良副作用。

Prothena是一家臨床階段的生物技術公司，專註於新療法的發現和開發，有可能從根本上改變帕金森病等神經系統疾病的治療。作為首席執行官，Gene Kinney博士領導了Prothena向這一使命邁進。Kinney博士是Prothena創始團隊的成員，之前曾擔任該公司的首席科學官和首席運營官。在加入Prothena之前，他曾在Elan Pharmaceuticals Inc.，Janssen，Merck，Bristol-Myers Squibb工作，並且是埃默里大學醫學院的助理教授。最近，葯明康德與Kinney博士進行交流，他分享了對Prothena的研究進展，以及對治療帕金森病新療法的看法。

葯明康德：您如何描述我們目前在開發治療神經系統疾病（包括帕金森病）的新藥方面取得的進展？

Gene Kinney博士：神經退行性疾病如帕金森病和老年失智症仍然是醫學上未滿足需求最高的領域。目前可用於這類疾病患者的藥物在治療由腦細胞喪失引起的癥狀方面有些效果，但隨著疾病的進展效果會不明顯。不幸的是，目前尚無治療方法能夠有效改變這類疾病的進展。

Prothena科學家們在研究漸進性神經退化過程進行干預方面已經有超過十年的經驗，我們認為，得益於許多開拓性研究的經驗教訓，新的科學工具和技術的發展例如更好的生物標誌物和成像能力，以及BRAIN這樣的科研計劃，神經科學的發展正在加速。大腦是身體中最複雜的器官，醫學的進步將建立在我們的知識基礎之上，為各種疾病的新治療方法鋪平道路。

本文來源：葯明康德

葯明康德：你能舉幾個例子來說明這些進展嗎？

Gene Kinney博士：一個例子就是，阿茲海默病患者大腦中澱粉樣蛋白可視化的成像技術用於臨床研究也就是近十多年的事，這在神經科學藥物開發歷史上時間相對較短。儘管時間有限，現在藉助此類工具選擇適當的患者群體進行臨床研究，並監測干預後患者腦中澱粉樣蛋白的減少已經成為常規技術手段。由於這些成像技術在阿茲海默病領域的實用性和成功，科學家正在努力開發用於帕金森病臨床研究的類似成像工具。目前在這方面已經取得了重大進展，我預計很快這一領域就將取得實質性突破。

另一個帕金森病領域更近期的例子是，就是我們如何衡量治療對疾病癥狀的影響。幾十年來，統一的帕金森病評定量表（UPDRS）一直是監測疾病癥狀的常見指標，但近年來正在試用新的智能手機技術來評估帕金森病的運動癥狀，如平衡，步態和震顫。智能手機測量與UPDRS結合，有可能更靈敏地評估患者的治療效果。

本文來源：葯明康德

葯明康德：對神經退行性疾病深入了解有助於推進研究嗎？

Gene Kinney博士：對神經退行性疾病的基本生物學理解的進步使我們能夠更好地理解耐受性，最終影響劑量選擇和劑量頻率。例如，在用抗- Ab藥物治療後觀察到澱粉樣蛋白相關成像異常（ARIA-E），引起了對劑量選擇的關注和謹慎，回想起來，這可能限制了這些藥物的有效性。最近的證據表明，ARIA可能是由腦血管系統中的靶向去除Ab引起的。對基礎生物學的理解不斷發展，導致了在臨床試驗的新思考。此外，認識了帕金森病中腦血管上缺乏α-突觸核蛋白沉積，導致我們認為ARIA不可能是用抗α-突觸核蛋白劑治療後常見的副作用。這些新知識轉化為與抗α-突觸核蛋白試劑的臨床研究中的劑量水平和給葯頻率相關的可操作決定。

總之，許多重要的基礎知識進展導致了改變神經退行性疾病病程的新方法。這些進展已經影響了患者選擇、劑量選擇、給葯頻率以及安全性和療效終點確定。

鑒於這些進步以及未滿足的醫療需求，我們現在看到許多不專註神經科學領域的醫藥公司通過合作或是資助研發，重新投資神經科學藥物開發，這個領域的活躍特別激動人心。

葯明康德：帕金森病的病因是什麼？

Gene Kinney博士：帕金森病是阿茲海默病之外第二常見的神經退行性疾病，影響著全世界700萬到1000萬人。幸運的是，它是全球研究熱點，更好地了解疾病的生物學基礎可以並且已經為新的治療方法提供了方向。

近年來理解帕金森病一個進展是，除了經常與帕金森病相關的運動癥狀之外，我們現在知道了非運動癥狀可能比疾病早幾年出現，例如嗅覺喪失，睡眠障礙，皮膚神經支配改變，腸動力問題。換句話說，帕金森病不再被認為是僅影響調節運動的大腦區域的疾病，而是一種影響運動以及許多其他功能的全身性疾病。這些認識可能最終有助於更早和更準確地診斷疾病，確定哪些人更有可能最終發展為帕金森病——這對於減緩疾病進展的新療法十分重要。

▲帕金森病（圖片來源：Prothena官網）

我們還在深入了解導致大腦中多巴胺生成細胞死亡的原因，包括α-突觸核蛋白。在帕金森病患者中，聚集的α-突觸核蛋白形成稱為Lewy小體（Lewy bodies）的斑塊，這是該疾病的特徵標誌。我們看到α-突觸核蛋白也會導致其他神經退行性疾病，這些疾病統稱為突觸核蛋白病，包括Lewy小體痴呆和多系統萎縮。

幾年前，一項在細胞和小鼠模型中的研究證明，可溶性聚集的α-突觸核蛋白可以從細胞傳播到細胞，這是與疾病進展相關的一種機制。該發現表明，抗α-突觸核蛋白免疫治療方法可能具有阻止α-突觸核蛋白的細胞間傳遞和降低神經元毒性的潛力。

本文來源：葯明康德

葯明康德：帕金森病是由遺傳異常，環境因素還是兩者的結合引起的？

Gene Kinney博士：帕金森病的病因目前尚不清楚，確切原因仍有待確定。在個別情況下，單個突變例如亮氨酸富集重複激酶（LRRK2）與帕金森病的發生相關。類似的，已經發現導致帕金森病癥狀的極端環境毒素，MPTP是帕金森病的神經毒性誘導劑。儘管存在這些罕見病例，但大多數帕金森病發生在沒有遺傳風險或明顯家族史的人群中。一個常見的假設是，大多數患者的帕金森病是由於遺傳和環境因素的複雜相互作用而發生的。

葯明康德：需要哪些科學突破才能更好地了解帕金森病的病因和進展？

Gene Kinney博士：如果說能夠有效改變帕金森病病程的治療方法，最有可能的就是在癥狀仍然輕微且易於控制時儘早治療患者，或是在癥狀出現之前完全預防疾病。在該理解下，唯一最重要的突破是能夠在腦部發生變化但出現臨床癥狀之前識別處於高風險或疾病早期階段的患者。用於測量臨床試驗結果、跟蹤帕金森病進展的生物標誌物的開發也有很大價值。在Prothena，我們與Michael J Fox基金會合作開展帕金森病研究，旨在加速新型生物標誌物的發現，並開發用於檢測帕金森病進展的方法。新的和更好的腦成像技術可以告訴我們整個大腦中α-突觸核蛋白病理學和神經變性的傳播，也將非常有助於理解疾病的進展並幫助設計新療法的臨床研究。

葯明康德：Prothena對帕金森病的治療方法是什麼？你們是如何應用的？

Gene Kinney博士：Prothena開發了一種靶向α-突觸核蛋白的抗體PRX002/G7935。α-突觸核蛋白是錯誤摺疊的蛋白質並且會聚集形成Lewy小體，與帕金森病病理學密切相關。PRX002/RG7935是一種潛在的治療方法，旨在靶向並清除聚集的α-突觸核蛋白，防止新聚集體形成，防止從一個神經元傳遞到下一個神經元並減緩或減少神經變性。

▲Prasinezumab（PRX002/RG7935）示意圖(圖片來源：Prothena官網）

我們正在與羅氏的全球合作開發這種試驗藥物，早期帕金森病患者有可能參加正在進行的PRX002/RG7935的2期臨床研究PASADENA。

除了PRX002/RG7935之外，我們仍然對該領域內科學的快速發展感興趣，並正在評估持續治療帕金森病和相關神經退行性疾病的新方法。

葯明康德：你們的治療方法與其他方法有何不同？

Gene Kinney博士：帕金森病的運動癥狀與生成多巴胺的神經元喪失有關，這會導致運動問題，包括震顫，行走困難等。目前的治療方法，主要是左旋多巴或多巴胺激動劑，在控制這些運動癥狀方面有一定的效果，這些藥物的作用類似於多巴胺刺激腦細胞。然而，隨著帕金森病的進展和產生多巴胺的神經元的繼續喪失，這些藥物最終在治療運動癥狀方面會變得不那麼有效。

我們的候選藥物PRX002/RG7935採用不同的方法，直接靶向致病的α-突觸核蛋白。在帕金森病患者中，α-突觸核蛋白聚集導致疾病產生。我們的PRX002/RG7935優先靶向α-突觸核蛋白的致病形式，阻斷其被健康神經元吸收，從而影響潛在的疾病過程，同時還促進毒性蛋白清除。

葯明康德：帕金森病的研究中是否有經驗可以應用到其他進行性神經系統疾病？

Gene Kinney博士：人們越來越多地認為，致病蛋白的細胞間傳遞可能與其他一些神經退行性疾病的疾病進展有關。例如，具有Ab和tau蛋白的阿茲海默病中也提出腦區域之間病理學傳遞的觀點。最近，在顳下失智症中也提到這一點，特別是對於具有該疾病的行為癥狀的患者，存在TDP-43病理學的細胞間傳播的強烈跡象。

我們在帕金森病中採取的方法類似於設計抗體的方法，旨在最好地靶向神經退行性疾病的致病蛋白。關於疾病在分子水平上傳播的常見機制的知識，以及我們對如何有效干預這一過程的日益了解，使我們能夠開發出高度靶向的抗體，阻斷傳播過程並防止進一步的神經變性。

葯明康德：帕金森病，阿茲海默病和其他神經退行性疾病的治療方法將如何發展？有可能治癒嗎？

Gene Kinney博士：這是神經科學研究的一個激動人心的時刻，我相信在不久的將來會出現新的和更好的治療方法。有了對疾病生理學的更深入了解，大腦成像、DNA解碼以及評估和監測癥狀的新工具，我相信將會看到帕金森病和其他神經退行性疾病患者的生活質量得到巨大改善。隨著我們的理解不斷進步，我完全預見到有一天，科學和醫學界完全能夠在癥狀出現之前，有效地識別和阻止這類疾病。

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