Cell突破成果！劍橋科學家「智擒」磷酸酶，造福罕見病患者

生物探索

編者按

磷酸酶包括酸性和鹼性兩種。醫生可通過測試體內這兩種酶檢測癌症等特定疾病。在之前的藥性研究中，磷酸酶一直被認為不具有成藥性（undruggable），但近日Cell一項研究稱，科學家們開發出了一種可靶向磷酸酶的系統，並在小鼠實驗中成功驗證。這項發現讓他們有機會篩選出靶向特定磷酸酶的藥物。

相關研究於7月26日發表在《Cell》雜誌，英國劍橋分子生物學醫學研究委員會（MRC）的Anne Bertolotti博士為論文通訊作者。

01

最新研究

磷酸酶是細胞信號傳遞（開啟或關閉）的關鍵部分。大多數信號都是從激活信號開始的——通常起始於一種激酶把一個化學標記（磷酸基團）附著在特定的蛋白質上，從而改變它們的功能。而磷酸酶會切斷這一信號（阻止磷酸基團標記）。

細胞中有200多種磷酸酶參與許多不同的過程，因此任何藥物都必須選擇性地只針對正確的一種，否則會產生嚴重的副作用或殺死細胞。

能夠靶向特定激酶的藥物（例如抗癌藥物）已經先後被開發出來，但是特異性靶向磷酸酶的藥物卻很艱難——因為切斷磷酸基團的功能是所有磷酸酶共有的，所以對一種磷酸酶給葯會抑制數百種磷酸酶並殺死細胞。

領導這項研究的Bertolotti博士說：「幾十年來，由於沒有辦法選擇性地靶向磷酸酶，科學家們對它們的研究已經落後於激酶，這也導致它們被認為是不具有成藥性的。我們的新系統僅僅是初步研究，但我們希望對相關問題的破解可促進磷酸酶地深入研究以及藥物開發。」

「靶向磷酸酶而非激酶就像瞄準細胞信號上的剎車而不是加速器一樣，通過抑制磷酸酶，我們延長了已經被激活的信號事件，這有望以更安全的方法來特異性改變細胞中的信號，並有助於創造副作用更少的新葯。」

Huntingtin protein (green) accumulated in the cells from the brains of mice given a placebo. Credit: Krzyzosiak et al./ Cell

02

亨廷頓氏病患者福音

研究人員隨後在鑒定該系統時成功發現了一種在亨廷頓氏病小鼠模型中顯示出希望的分子。

亨廷頓氏病，又稱亨廷頓氏舞蹈症（Huntington』s disease, HD）是一種神經退行性疾病，患者一般在中年發病，出現運動、認知和精神方面的癥狀。其臨床癥狀複雜多變，患者病情呈進行性惡化，通常在發病15～20年後死亡。2018年5月11日，國家衛生健康委員會等5部門聯合制定了《第一批罕見病目錄》，亨廷頓氏舞蹈症被收錄其中。

亨廷頓氏病與阿爾茨海默氏病、帕金森氏病等疾病一樣，都以積聚在大腦細胞中錯誤摺疊的蛋白質為特徵。研究人員希望通過減緩細胞蛋白質的產生速度以確保它的「質量控制機制」（quality control machinery）有更大的能力來清除錯誤摺疊的蛋白質。

在這項研究中，他們旨在通過靶向一種特定磷酸酶PPP1R15B來減緩細胞內蛋白質產生機制。使用新的藥物發現平台，他們找到了一種只針對磷酸酶的、叫做Raphin1的分子。

當研究人員在亨廷頓氏病的小鼠模型中測試Raphin1時，他們發現Raphin1可以進入大腦，從而減少疾病相關的錯誤摺疊蛋白在神經元中的積累。

需要指出的是，科學家強調這是早期研究，還需做更多的工作來測試這種藥物對人體是否安全或有效。

「亨廷頓氏病是遺傳性疾病，早期基因診斷可以為我們提供治療的希望，從而在癥狀出現之前靶向這種疾病。我們方法的獨特之處在於操縱細胞減慢正常功能，並提供給細胞清除亨廷頓氏症特有的錯誤摺疊蛋白質的機會。不過，我們尚需幾年時間才能知道這種方法是否對人類有效且安全。」Bertolotti博士總結。

責編：浮蘇

End

參考資料：1）New system can identify drugs to target "undruggable" enzymes critical in many diseases

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