首次，開發出人腦腫瘤類器官模型

最新 07-31

導語：

腦腫瘤是最致命和最具破壞性的癌症之一，它們的研究受到遺傳異質性和可用實驗室模型不完整性的限制。三維類器官培養模型為人類疾病的建模提供了創新的可能性。2018年7月23日，奧地利科學院分子生物技術研究所 Jürgen A. Knoblich研究組在Nature Method在線發表題為「Genetically engineered cerebral organoids model brain tumor formation」的研究論文，該論文首次建立了能夠模擬人腦腫瘤發生的類器官模型。這種模型為人腦腫瘤研究和抗癌藥物篩選提供新的平台。

腦腫瘤是最富有侵略性，存活率最低的人類腫瘤類型。也是導致兒童和青少年死亡的最主要腫瘤類型。其中，膠質母細胞瘤是所有原發性腦腫瘤中惡性程度最高的，它是由膠質細胞過度增殖導致的。一般情況下，作為中樞神經系統中數量最多的細胞，膠質細胞在人腦中起到對神經元的支持與保護作用。在顱內，膠質母細胞瘤常常會形成觸手一樣的結構深入腦組織，使得其很難被手術清除乾淨。同時，膠質母細胞瘤還會生成新的血管，使得癌細胞更容易生長並擴散轉移。隨著每一次細胞分裂，累積的突變使得癌細胞的抗藥性也逐漸累積。

形象的卡通圖（來源IMBA）

由於人腦的複雜構成，在過去，科學家們很難找到合適的模型來對腦腫瘤進行模擬。而類器官技術的崛起，改變了這一現狀。「類器官」是一類由實驗室體外培養生成的，具有一定生物器官形態的模型。早在2013，來自奧地利科學院分子生物技術研究所的Jürgen Knoblich團隊世界上運用hESC和hiPSC，首次建立了人腦類器官模型，並應用於人腦發育過程和神經疾病分子機制的研究。此成果發表於《自然》雜誌，並被《科學》雜誌選為2013年十大科研發現之一。

最近，這個科研團隊又成功地在培養皿中建立了腦腫瘤類器官模型。此模型的建立具有十分重要的創新意性，首先，他使得研究者可以在體外「再現」腦腫瘤的發生過程，從腫瘤發生的最原始階段開展研究。這項研究發表在最新一期的《自然，方法學》（Nature Methods）雜誌上。此模型在培養皿中忠實的再現了人腦的複雜結構，比如細胞類型的多樣性，發育的階段性等。因此，此模型為科研人員了解腫瘤的發病過程，檢測抗癌療法提供了很好的操作平台。

該研究的第一作者，來自奧地利科學院分子生物技術研究所的邊杉博士介紹說，人類癌症組研究計劃發現了許多的致癌基因。此人腦腫瘤模型首次為體外快速篩查這些致癌基因的生物學功能提供了平台。通過基因組編輯技術，我們將許多臨床發現的致癌突變引入人腦類器官模型內的一小部分細胞中，並藉此模擬原發性腦腫瘤的發生、發展過程。

近年來，隨著癌症基因組學研究的不斷深入，人們從病人癌組織樣本中檢測出了大量的突變。這些基因突變可能是由DNA複製過程中的錯誤引入的，也可能是被環境致癌因子所誘導得到的。這些突變致使正常細胞癌化、增值分裂失去控制、過量增殖。癌化了的細胞隨著每一次分裂，都有可能產生更多新的突變，使得癌組織成為一座異質性極高的迷宮。該腫瘤模型的建立，使得科學家們可以對那些致癌突變進行功能分析，篩查癌症發病的「驅動基因」，篩查癌症抗藥基因。

在此項研究中，科學家運用類器官腫瘤模型篩查了18個單基因突變和15種突變組合，這些突變被認為對腦腫瘤發生至關重要。其中MYC單基因過表達和另外三種突變組合，可以在人腦類器官中誘發癌變。

另外，理論上來說，能夠減少類器官上腫瘤區域的藥物也可以作為臨床腫瘤治療的潛在藥物。為了驗證這一想法，研究者將目前廣泛運用於臨床治療的抗癌藥物阿法替尼（Afatinib）加入了腫瘤類器官的培養基中。觀察發現，藥物作用40天後，兩類突變組合的腫瘤細胞數目明顯減少，第三類突變組合與MYC突變組則沒有改變。研究者分析認為，阿法替尼在人體內主要靶向作用於表皮生長因子（EGFR），而EGFR恰恰又在以上兩個腫瘤細胞數量減少的突變組合的類器官中呈現高表達，所以，腫瘤細胞數的減少很可能是因為EGFR受到了抑制。

該研究的通訊作者 Knoblich指出：「這些結果顯示，我們的人腦腫瘤類器官模型能夠為腫瘤研究和人類健康事業發揮重要作用。目前，我們還可以直接從腦腫瘤患者身上提取幹細胞，製作類器官模型，並用於臨床藥物篩選。下一步，我們將於臨床醫師緊密合作，發揮類器官在轉化醫學中的作用」

圖片來源鏈接：

https://www.imba.oeaw.ac.at/about-imba/information-material-download/

致謝:由邊杉友情的供稿。