2018年IBD診斷與治療的共識意見——克羅恩病的治療

上周我們總結了IBD診斷與治療的共識意見（2018年，北京）中克羅恩病（CD）的診斷和疾病評估的共識內容和更新要點，本周為消化界的讀者帶來關於CD治療的共識內容和更新要點，敬請關注！

一、活動期的治療

治療方案的選擇建立在對病情進行全面評估的基礎上。開始治療前應認真檢查有無全身或局部感染，特別是使用全身作用激素、免疫抑製劑或生物製劑者。治療過程中應根據患者對治療的反應和對藥物的耐受情況隨時調整治療方案。決定治療方案前應向患者詳細解釋方案的獲益和風險，在與患者充分交流並取得合作之後實施。

（一）

一般治療

1．必須要求患者戒煙：

繼續吸煙會明顯降低藥物療效，增加手術率和術後複發率。

2．營養支持：

CD患者營養不良常見，注意監測患者的體質量和BMI，鐵、鈣和維生素（特別是維生素D、維生素B12）等物質的缺乏，並做相應處理。對重症患者可予營養支持治療，首選腸內營養，不足時輔以腸外營養。

更新內容：

強調營養支持治療：營養不良是IBD較常見的全身癥狀之一，其發生率高達85%，尤其是CD患者。因此2018年共識推薦對重症患者可予營養支持治療，首選腸內營養，不足時輔以腸外營養。

（二）

藥物治療方案的選擇

1．根據疾病活動嚴重程度以及對治療的反應選擇治療方案

（1）輕度活動期CD的治療：

主要治療原則是控制或減輕癥狀，盡量減少治療藥物對患者的損傷。氨基水楊酸製劑適用於結腸型、迴腸型和回結腸型，應用美沙拉秦時需及時評估療效。病變局限在迴腸末端、回盲部或升結腸者，布地奈德療效優於美沙拉秦。對上述治療無效的輕度活動期CD患者視為中度活動期CD，按中度活動期CD處理。

（2）中度活動期CD的治療：

激素是最常用的治療藥物。病變局限於回盲部者，為減少全身作用激素的相關不良反應，可考慮應用布地奈德，但該葯對中度活動期CD的療效不如全身作用激素。激素無效或激素依賴時加用硫嘌呤類藥物或甲氨蝶呤。研究證明，這類免疫抑製劑對誘導活動期CD緩解與激素有協同作用，但起效慢（硫唑嘌呤用藥12～16周後才達到最大療效），因此其作用主要是在激素誘導癥狀緩解後，繼續維持撤離激素的緩解。

硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤；

更新內容：

硫唑嘌呤用藥骨髓抑制預測新基因NUDT15，且NUDT15基因多態性檢測對預測包括我國在內的亞洲人群骨髓抑制的臨床意義重大。

生物製劑：抗TNF-α單克隆抗體用於激素和上述免疫抑製劑治療無效或激素依賴者或不能耐受上述藥物治療者，IFX仍然是我國目前唯一批准用於CD治療的生物製劑；

更新內容：

25%～40%的CD患者在IFX維持治療中出現了藥物失應答（loss of response，LOR），每年因LOR而終止用藥的患者接近10%。LOR可能與IFX藥物濃度不足和抗藥抗體的出現有關。如為濃度不足可增加劑量或縮短給葯間隔時間；如為抗體產生而未合用免疫抑製劑者，可加用免疫抑製劑，也可換用其他治療方案。

沙利度胺；

更新內容：

沙利度胺（又名反應停）可以作為免疫抑製劑的二線用藥。值得注意的是沙利度胺的臨床應用需當心周圍神經病變、嗜睡和皮疹等不良作用，並且生育年齡的患者應慎重選擇。

其他：氨基水楊酸製劑對中度活動期CD療效不明確。環丙沙星和甲硝唑僅用於有合併感染者。其他免疫抑製劑、益生菌尚待進一步研究。對於有結腸遠端病變者，必要時可考慮美沙拉秦局部治療。

（3）重度活動期CD的治療：

重度患者病情嚴重，併發症多，手術率和病死率高，應及早採取積極有效的措施處理。確定是否存在併發症，包括局部併發症如膿腫或腸梗阻，或全身併發症如機會性感染。強調通過細緻檢查儘早發現並作相應處理。

全身作用激素口服或靜脈給葯，劑量相當於0.75～1 mg·kg-1·d-1尼松。對於抗TNF-α單克隆抗體，視情況可在激素無效時應用，亦可在一開始就應用。激素或傳統治療無效者可考慮手術治療。手術指征和手術時機的掌握應從治療開始就與外科醫師密切配合，共同商討。綜合治療：合併感染者予廣譜抗菌藥物或環丙沙星和（或）甲硝唑。視病情予輸液、輸血和輸白蛋白。視營養狀況和進食情況予腸外或腸內營養支持。

（4）特殊部位CD的治療：

存在廣泛性小腸病變（累計長度＞100 cm）的活動性CD，常導致營養不良、小腸細菌過度生長、因小腸多處狹窄而多次手術造成短腸綜合征等嚴重且複雜的情況，因此早期即應予積極治療，如早期應用抗TNF-α單克隆抗體和（或）免疫抑製劑（硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤）。營養治療應作為重要輔助手段，輕度患者可考慮全腸內營養作為一線治療。食管、胃、十二指腸CD可獨立存在，亦可與其他部位CD同時存在。其治療原則與其他部位CD相仿，不同的是，加用PPI對改善癥狀有效，輕度胃十二指腸CD可僅予PPI治療；由於該類型CD一般預後較差，中重度患者宜早期應用免疫抑製劑（硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤），對病情嚴重者早期考慮予IFX。

2．根據對病情預後的估計制訂治療方案：

近年研究提示，早期積極治療有可能提高緩解率以及減少緩解期複發。對哪些患者需要早期積極治療，取決於對患者預後的估計。預測「病情難以控制」（disabling disease）的高危因素。所謂「病情難以控制」，一般是指患者在短時間內出現複發而需要重複激素治療或發生激素依賴，或在較短時間內需行腸切除術等預後不良表現。目前，較為認同的預測「病情難以控制」高危因素包括合併肛周病變、廣泛性病變（病變累及腸段累計＞100 cm）、食管胃十二指腸病變、發病年齡小、首次發病即需要激素治療等。對於有2個或以上高危因素的患者宜在開始治療時就考慮給予早期積極治療；從以往治療經驗來看，接受過激素治療而複發頻繁（一般指每年複發≥2次）的患者亦宜考慮給予更積極的治療。所謂早期積極治療系指不必經過"升階治療"階段，活動期誘導緩解治療初始就予更強的藥物。主要包括兩種選擇：激素聯合免疫抑製劑（硫嘌呤類藥物或甲氨蝶呤），或直接予抗TNF-α單克隆抗體（單獨應用或與硫唑嘌呤聯用）。

更新內容：

基於達標治療的概念，患者需要被反覆評估，直至調整至合適的治療方案。結腸型CD的評估通過腸鏡檢查易於實現，然而小腸型CD的活動度評估較為複雜。單純的血清學標誌物不足以準確評估，而小腸鏡檢查的可獲得性差，反覆小腸CT成像需考慮輻射安全性，因此需要強調磁共振小腸造影和超聲檢查用於監測CD的活動度。CD超聲損傷指數也可用於監測治療過程中腸壁全層的變化。

二、藥物誘導緩解後的維持治療

應用激素或生物製劑誘導緩解的CD患者往往需繼續長期使用藥物，以維持撤離激素的臨床緩解。激素依賴的CD是維持治療的絕對指征。其他情況宜考慮維持治療，包括重度CD藥物誘導緩解後、複發頻繁CD、臨床上有被視為「病情難以控制」高危因素等。

激素不應用於維持緩解。用於維持緩解的主要藥物如下（藥物的具體使用方法詳見炎症性腸病診斷與治療的共識意見（2018年，北京）：

（一）

氨基水楊酸製劑

（二）

硫嘌呤類藥物或甲氨蝶呤

上述免疫抑製劑維持治療期間複發者，首先應檢查服藥依從性和藥物劑量或濃度是否足夠，以及其他影響因素。如存在，做相應處理；如排除，可改用抗TNF-α單克隆抗體誘導緩解並繼續以抗TNF-α單克隆抗體維持治療。

（三）

抗TNF-α單克隆抗體

使用抗TNF-α單克隆抗體誘導緩解後應以抗TNF-α單克隆抗體維持治療。

三、肛瘺的處理

首先通過癥狀和體格檢查，尤其是麻醉下肛門指檢，並結合影像學檢查[如MRI和（或）超聲內鏡或經皮肛周超聲檢查]等了解是否合併感染以及瘺管的解剖結構（一般將肛瘺分為單純性和複雜性兩大類），在此基礎上制訂治療方案。行結腸鏡檢查了解直腸結腸病變的存在以及嚴重程度有助於指導治療。

如有膿腫形成必須先行外科充分引流，並予抗菌藥物治療。

無癥狀的單純性肛瘺無需處理。有癥狀的單純性肛瘺以及複雜性肛瘺首選抗菌藥物如環丙沙星和（或）甲硝唑治療，並以硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤維持治療。存在活動性腸道CD者，必須積極治療活動性CD。應由肛腸外科醫師根據病情，決定是否手術以及術式的選擇（如單純性肛瘺瘺管切除術、複雜性肛瘺掛線療法，甚至腸道轉流術或直腸切除術）。已有證據證實抗TNF-α單克隆抗體對肛瘺的療效。對於複雜性肛瘺，IFX與外科以及抗感染藥物聯合治療的療效較好。

四、外科手術治療和術後複發的預防

（一）

外科手術治療

儘管相當部分CD患者最終難以避免手術治療，但因術後複發率高，CD的治療仍以內科治療為主。因此，內科醫師應在CD治療全過程中慎重評估手術的價值和風險，並與外科醫師密切配合，力求在最合適的時間施行最有效的手術。外科手術指征如下。

1．CD併發症：

腸梗阻，由纖維狹窄所致的腸梗阻視病變部位和範圍行腸段切除術或狹窄成形術。短段狹窄腸管（一般＜4 cm）可行內鏡下球囊擴張術。炎症性狹窄引起的梗阻如藥物治療無效可考慮手術治療。

腹腔膿腫：先行經皮膿腫引流和抗感染，必要時再行手術處理病變腸段。

瘺管形成：肛周瘺管處理如前述。非肛周瘺管（包括腸皮瘺和各種內瘺）的處理是一個複雜的難題，應由內外科醫師密切配合進行個體化處理。

急性穿孔：需急診手術。

大出血：內科治療（包括內鏡止血）出血無效而危及生命者，需急診手術。

癌變。

2．內科治療無效：

激素治療無效的重度CD。

內科治療療效不佳和（或）藥物不良反應已嚴重影響生命質量者，可考慮外科手術。

（二）

術後複發的預防

CD腸切除術後複發率相當高。目前研究資料提示，回結腸切除術後早期複發的高危因素包括吸煙、肛周病變、穿透性疾病行為、有腸切除術史等。

術後定期（尤其是術後第1年內）內鏡複查有助於監測複發和制訂防治方案。回結腸吻合口複發及其嚴重程度通常應用Rutgeerts評分標準。

術後複發的預防仍是未解之難題。必須戒煙。藥物預防方面，有對照研究證實美沙拉秦、硫嘌呤類藥物、咪唑類抗菌藥物對預防內鏡和臨床複發有一定療效。嘌呤類藥物療效略優於美沙拉秦，但因不良反應多，適用於有術後早期複發高危因素的患者。長期使用甲硝唑患者多不能耐受，有報道術後3個月內甲硝唑與硫唑嘌呤合用，繼以硫唑嘌呤維持，可顯著減少術後1年複發率。研究發現，抗TNF-α單克隆抗體對預防術後內鏡複發有效。

就術後患者是否均要常規予預防複發藥物治療、用什麼藥物、何時開始使用、使用多長時間等問題，目前尚無普遍共識。比較一致的意見是：對有術後早期複發高危因素的患者宜儘早（術後2周）予積極干預；術後半年、1年以及之後定期行結腸鏡複查，根據內鏡複發與否及其程度給予或調整藥物治療。

五、癌變的監測

小腸CD炎症部位可能並發癌腫，應重點監測小腸；結腸CD癌變危險性與UC相近，監測方法相同。

本文摘自：

1. 中華醫學會消化病學分會炎症性腸病學組. 炎症性腸病診斷與治療的共識意見（2018年，北京）. 中華消化雜誌, 2018,38（5） : 292-311.

2. 冉志華, 童錦祿. 炎症性腸病診斷與治療的共識意見（2018年，北京）克羅恩病部分解讀. 中華消化雜誌,2018,38( 5 ): 315-317.

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