惡性腫瘤治療中常用的胸腺肽製劑，你知道它的作用嗎？

簡單說，它可以調節機體免疫功能，增強機體抗病能力，從而發揮抗腫瘤作用。

作者丨因果

來源丨醫學界腫瘤頻道

隨著分子生物學及免疫學交叉發展，基於免疫識別和效應機制的生物免疫治療可增強機體腫瘤特異性及非特異性免疫，打破免疫耐受的特點，免疫治療已經成為惡性腫瘤治療的主要方法之一。

免疫增強劑主要作用於淋巴細胞分化、發育及成熟的各個階段，調節機體免疫功能，增強機體防病和抗病能力，從而發揮抗腫瘤的作用。

由於絕大部分腫瘤免疫原性較弱，且與正常組織有交叉，因此，對於惡性腫瘤的免疫治療，胸腺肽製劑作為非特異性免疫製劑應用廣泛。

胸腺是胸腔內最大的淋巴腺體，胸腺肽是胸腺組織上皮細胞分泌的多肽激素，是一種很好的免疫調節劑或免疫增強劑。

胸腺肽作為一種免疫調節劑，必須符合WHO對免疫調節劑的五項標準：

• 化學成分明確；

• 易於降解；

• 刺激適中；

• 不致癌、致畸變；

• 無累積毒性，無不良反應及後繼作用。

一

胸腺肽類藥物的發展歷程

從1980年第一個胸腺肽製劑胸腺肽在義大利上市，胸腺肽類藥物的發展已經走過了近40年的歷程。

• 胸腺肽最早於1980年上市，但其有效成分不明確、含致敏大分子蛋白，導致其療效低、安全性差，不良反應尤其是嚴重過敏反應頻繁發生，由此引發了國家藥品不良反應監測中心對該類藥品進行通報。

• 在對胸腺素類藥物的硏制中，科學家通過化學合成的方法製造出了胸腺生成素Ⅱ，並在此基礎上進一步開發了胸腺五肽。1985年，胸腺五肽在義大利以商品名「Timunox」上市；1997年，我國研發合成胸腺五肽，截至2006年6月，SFDA已核准36家企業生產胸腺五肽原料葯及其注射劑。

• 在上世紀末，義大利賽生公司的產品「胸腺肽α1」已進入我國市場，而且在國外也已在30多個國家獲得批准上市。2002年底，SFDA批准國內藥廠生產，該葯被2010版中國藥典收載。

從普通胸腺肽到胸腺五肽再到胸腺肽α1，胸腺肽的安全大大提高，其安全性和療效都實現了質的飛躍。

二

胸腺肽類藥物的抗腫瘤機制

惡性腫瘤中細胞免疫系統在整個機體免疫系統中起主要作用，而T淋巴細胞系統的失衡在細胞免疫系統中起著主要作用。胸腺肽有多種生物學活性，其抗腫瘤機制主要表現在以下幾個方面：

• 連續誘導T淋巴細胞分化、成熟、發育的各個階段，放大並增強成熟T淋巴細胞對抗原或其他刺激物的反應，維持機體的免疫平衡狀態；

• 非特異性地刺激T淋巴細胞的增殖分化與成熟，調節T淋巴細胞亞群比例，激活CD4+、CD8+、NK細胞產生、增強B細胞的抗體應答能力；

• 促使有絲分裂原激活後的外周血中的T淋巴細胞成熟，增加T細胞上各種淋巴因子(如α、γ干擾素，IL-2和IL-3)分泌和淋巴因子受體水平；

• 激活T4輔助細胞作用，增強淋巴細胞反應；

• 影響NK前體細胞的趨化；

• 促進淋巴細胞在病原組織及癌細胞周圍的聚集，促進淋巴因子及其淋巴因子受體的產生，增強免疫細胞的調節作用，提高對病毒和癌症的抵抗能力。

三

臨床常用的胸腺肽類藥物

目前臨床上常用的胸腺肽製劑主要包括胸腺肽、胸腺五肽、胸腺肽α1三種。

由於臨床需要，胸腺肽製劑目前主要有以下幾種常見劑型。

1. 注射劑

臨床上常用劑型以注射用凍乾粉針劑為主，注射製劑最大的優勢在於避免了胃腸道蛋白酶的破壞，見效快，用量小，這也是目前臨床上使用注射製劑的主要原因。

2. 緩釋製劑

由於胸腺肽在體內的半衰期短（如TP5的半衰期約為30s），要達到穩定的血葯濃度需頻繁給葯，為提高患者的生活質量，胸腺肽長效緩釋製劑的研究應用應運而生。目前主要集中在微球和脂質體方面，也有納米粒的研究。

3. 其他製劑

• 鼻噴霧劑

• 口服膠囊

• 結腸釋放片等

四

胸腺肽的臨床應用

機體免疫功能水平對惡性腫瘤的發生、發展進程各個階段均有影響，一定數量的免疫活性細胞，能殺滅一定數量的腫瘤細胞，機體腫瘤負荷越大，其抗腫瘤免疫功能就越低下，療效在少許腫瘤細胞殘餘，病灶縮小到一定程度時更好。

腫瘤免疫治療在臨床上常作為一種輔助治療，與手術、放化療、中藥抗腫瘤治療等常規療法聯合應用，增強患者機體免疫功能，增加治療的耐受性，減輕毒性，改善患者生活質量。

1. 肺癌

（1）聯合化療可減輕化療毒性反應

目前有研究發現採用胸腺肽α1聯用化療治療NSCLC可減輕骨髓抑制作用和化療毒性，其機制主要是通過促進淋巴細胞表達，分泌造血因子，如粒細胞-單核細胞集落刺激因子等實現。

（2）聯合放療減輕放射性肺炎等不良反應的發生

放化療同步治療對於Ⅲ期NSCLC患者效果確切，但是放射性肺炎等不良反應嚴重，研究發現胸腺肽α1聯合放化療可以提高患者免疫功能，減輕對肺組織的損傷，增強了治療耐受性。

（3）放化療後維持治療

非小細胞肺癌放化療後應用胸腺肽維持治療可使患者細胞免疫功能顯著升高，較低劑量的胸腺肽可短期內迅速顯著提高肺癌患者化療後降低的細胞免疫功能，而應用高劑量的胸腺肽維持治療，可能逆轉化療造成的免疫力降低，達到化療前水平，從而改善臨床癥狀、增強免疫功能、保護骨髓、促進損傷的肺泡上皮恢復、抑制腫瘤細胞生長，延長帶瘤生存時間，改善生存質量。

2. 胃腸道腫瘤中的應用

晚期胃腸道患者T淋巴細胞免疫功能低下，且Th2細胞因子呈優勢表達，胸腺肽聯合化療可顯著提高Th1細胞比例，改善患者細胞免疫功能，有利於病情恢復。

部分研究表明胃癌化療同期應用胸腺肽製劑，化療後細胞免疫功能未發現抑制，從而增強化療耐受性，提高了患者生活質量；結腸癌化療聯合應用胸腺肽，可取的PFS和OS優勢。

3. 肝癌

肝癌是一種免疫源性較弱的惡性腫瘤，大量文獻顯示肝癌患者存在嚴重的免疫抑制，主要為T細胞亞群比例失調，具體表現為CD3和CD4細胞減少，CD8細胞增多，CD4/CD8比值降低，自然殺傷細胞(NK)細胞活性降低。

在近年來肝癌的研究文獻表明，手術可降低患者的T細胞免疫功能，術後早期應用胸腺肽可提高患者T淋巴細胞免疫功能；胸腺肽無論聯合化療、TACE、靶向治療均顯示了良好的協同效果，降低治療相關毒性，延緩腫瘤進程，改善生存。

除具有免疫刺激作用外，胸腺肽α1有直接的抗病毒和抗腫瘤作用。對於存在慢性乙肝且HBV處於複製的原發性肝細胞肝癌患者，術後聯合拉米夫定和胸腺肽α1可延遲腫瘤複發時間及延長生存時間。

4. 淋巴造血系統腫瘤

胸腺肽可通過調節淋巴細胞免疫功能和細胞因子分泌，可使外周血淋巴細胞亞群CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD56+升高，提高化療的有效緩解率，且安全有效。

5. 聯合中成藥治療

除了聯合手術及放化療，近年來，眾多學者將胸腺肽製劑聯合中成藥抗腫瘤治療也得到了很好的療效。

目前研究發現胸腺肽製劑聯合苦參針、華蟾素針或艾迪注射液等抗腫瘤中成藥製劑可使外周血中淋巴細胞(總T細胞、T細胞/誘導細胞、CD4/CD8、B細胞、NK細胞)，免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)和補體(總補體活性、C3、C4水平)提高。

在宮頸癌研究中，注射用胸腺肽α1聯合艾迪注射液提高了宮頸癌術後HPV的清除率。

6. 胸腺肽製劑在老年惡性腫瘤患者中應用

老年患者是腫瘤免疫治療中的一個特殊人群，隨著年齡的增長，胸腺在60歲幾乎全部退化成為脂肪組織，導致胸腺激素分泌量和活性水平均明顯下降，機體各種免疫活性物質生成減少、活性下降，導致感染性疾病及腫瘤疾病產生。

研究發現老年腫瘤患者術後、放化療後給予胸腺肽製劑可以提高T淋巴細胞亞群數量，減少術後轉移及複發率，改善預後，提高生活質量，延長生存期。

五

胸腺肽的不良反應

胸腺肽是多肽物質，屬異性蛋白，帶有弱抗原性，依患者的體質不同可能產生不良反應。胸腺肽作為一種生物製劑，在臨床應用中常引起發熱、蕁麻疹、皮疹等過敏性反應及心律失常等。

健康人使用胸腺肽不但無助於免疫功能的提高，還可能導致不良反應的發生，因此健康人群不可盲目用藥。

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（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

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