焦慮？抑鬱？腸道微生物竟然影響著我們的情緒！

最新 08-01

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Q1.猜一猜肉眼看不見的微生物是如何對你的心情和個體行為產生影響的？

Q2.只能在顯微鏡下才能觀察到的微生物竟然可以改變社會行為？

Q3.腸道微生物竟然與社會行為缺陷疾病有著千絲萬縷的關係？

你想知道的，都在這篇文章里，盡情地閱讀吧！

英文題目：Control of Brain Development, Function, and Behavior by the Microbiome

中文題目：微生物對大腦發育、功能和行為習慣的調控

期刊名：Cell Host & Microbe

IF：12.328

摘要：動物和寄生微生物存在親密的終身共生關係。共生微生物已被證明可調節營養和新陳代謝，且對免疫系統的發育和功能至關重要。最近，有研究表明，腸道細菌可以影響神經系統——改變行為，並可能影響神經系統疾病的發病及嚴重程度。這篇綜述中描述的最新研究表明，微生物通過各種代謝途徑影響中樞神經系統。腸道微生物對神經系統影響的研究剛剛起步，揭開「腸-腦軸」的聯繫有望轉化神經科學，為精神性、神經退化性疾病提供新的病原學說。

目前已有研究證明共生微生物的確會影響宿主的神經功能，對心情、行為（消沉、焦慮、社會行為、伴侶選擇）產生影響。具體機制還不清楚，分以下三種情況（圖1）：

1、產生或誘導產生各種代謝物（激素的代謝前體、神經遞質，或活性代謝物本身），這些代謝物穿過腸道屏障進入循環系統，繼而可能穿過血腦屏障調節神經功能。

2、共生微生物通過產生MAMPs（微生物相關分子模式，如脂多糖LPS、細菌脂蛋白BLP、PSA）影響全身免疫系統，免疫細胞（尤其是它們的細胞因子）可影響神經系統。

3、腸道神經系統ENS可通過迷走神經直接與中樞神經系統連接，為腸道微生物信號傳導到大腦提供了直接的神經途徑。

本文闡述了，健康或疾病狀態下腸道微生物與神經功能的研究進展：1、宿主自身微生物如何影響心情、認知行為、社會行為。2、微生物產生的信號如何調整宿主生理表現；尤其是，共生微生物如何直接或間接影響神經、免疫反應，從而影響其他行為和神經功能。

圖1、微生物影響中樞神經系統的途徑

微生物組對心情和個體行為的影響

1、無菌小鼠（GF）對限制壓力的反應和焦慮行為異於有菌SPF老鼠（specificpathogen-free）。GF小鼠的生理代謝也發生了些變化，如被強行固定產生時腎上腺酮濃度顯著升高，BDNF水平下降。有趣的是這些癥狀可以通過移植SPF菌群或一個物種得到修復。

2、微生物對不同品種小鼠的作用不盡相同。比如說 BALB/c、 C57Bl6 SPF小鼠比其他小鼠（如NIH Swiss小鼠）更焦慮。將BALB/c小鼠與NIH Swiss小鼠的腸道菌群移植給各自品種的GF小鼠，行為也會傳遞。成年小鼠糞菌移植後的表現說明微生物對焦慮的調節是可逆的，並非經過特定發育時期後便不可調節。

3、補充益生菌調節菌群結構、功能，可調整宿主壓力和焦慮行為、抑鬱行為。給小鼠（迷走神經被切斷）進行28天的Lactobacillus rhamnosus（JB-1）的補充後，小鼠的焦慮行為緩解。補充益生菌或僅僅是食療就可以對小鼠焦慮、抑鬱、學習和記憶行為的產生影響。

4、微生物是否對人的神經系統功能有類似的作用？研究發現消費益生製品可影響宿主心情、降低宿主自我報告悲傷和消極想法。不過這些研究的樣本群體不大，也沒詳細描述菌群如何影響大腦行為和心情，並不能說明微生物可以影響人類的神經功能。一個樣本量稍大的研究（55個）發現，補充L. helveticus R0052及B. longum R0175可以降低自我報告焦慮，降低尿皮質醇。總之，還需要通過交叉實驗設計對更大的人類群體進行臨床評估，觀察驗證人類的「腸腦軸」。

5、在人和小鼠益生菌補充實驗中，都沒有觀察到腸道微生物的變化，不過在轉錄水平和代謝水平上發生了改變。益生菌很可能不直接導致行為和神經系統的變化，而是腸道微生物群體的其他功能導致的。還需要更多研究來解釋特殊微生物（尤其是那些低丰度物種）如何在不改變腸道菌群總體結構的情況下影響宿主生理表現；這對理解微生物群落功能及高效地應用於行為障礙治療中十分重要。

微生物可以改變社會行為

共生細菌會影響宿主在社會群體中的相互交流，調控宿主在伴侶選擇、社會團體形成中區分新個體和熟悉的同伴。比如GF小鼠不會尋找夥伴，這種社會迴避行為可通過和成年老鼠（含有完整的微生物組）同籠處理緩解，但社會識別缺陷無法得到修復。果蠅的性伴侶選取傾向受微生物。L. plantarum定植的果蠅傾向於同樣被L. plantarum 定植的果蠅，而不是其他細菌定植的果蠅。因為這些果蠅含有相同的信息素——其前體是L. plantarum產生的某種物質。這種現象之前一直被進化生物學家忽略。如果腸道微生物對神經功能的調節可以影響伴侶選擇，那腸道微生物也可能在宿主進化中起重要作用。

腸道微生物與社會行為缺陷疾病的關係

自閉症ASD包含一些系列神經發育障礙，包括重複行為、刻板型活動障礙、溝通障礙、社會接觸障礙等。研究發現，僅用Bacteroides fragilis治療就可以修復ASD小鼠的腸道滲透性缺陷，顯著緩解一些行為障礙，恢復血清代謝水平。行為障礙小鼠的血清4EPS代謝水平升高，而4EPS足以引起焦慮行為。4EPS被認為來源於微生物，這也說明了微生物產生的特定分子可影響哺乳動物的行為。

一些神經發育疾病可能是微生物引起的，這個假說需要在動物模型和人類實驗中進行進一步驗證。有針對性地通過干預措施（包括益生菌，益生元，或飲食）修復變化微生物，可能是自然的、安全的、有效的神經障礙疾病（如自閉症）的治療方法。

微生物介導的神經生理改變

部分微生物介導的結果必需在發育的特定時間內發生，隨後對下游產生不可逆的神經影響。GF小鼠特定部位的BDNF、5-HT（5-羥色胺）、5-HT受體水平低，GF小鼠成年後進行微生物移植也不會修復。但其他案例中，微生物產生的信號可活躍地、持續地調節神經功能。如成年GF小鼠移植完整的微生物後，可修復焦慮行為，變得和SPF小鼠相似。

GF小鼠在缺失微生物組時內皮緊密連接蛋白（occludin、claudin-5）表達下調，BBB滲透性的增加（圖2）。因為一些微生物可利用腸道中複雜的碳水化合物生成短鏈脂肪酸SCFAs；其中丁酸鹽足以修復BBB完整性。目前，還不確定其他的SCFAs、微生物代謝信號或微生物也會影響BBB滲透性。這說明通常不會進入腦組織血清代謝產物，基於微生物狀況可能穿過BBB，腸道菌群可通過控制各種代謝物的濃度直接作用於神經系統。

圖2 微生物對血腦屏障完整性的影響

腸道菌群可調節神經遞質水平

微生物可能通過改變BBB通透性，改變血清代謝物進入和流出大腦的通量，可能還存在其他更直接的方式。比如，控制大腦及神經末梢周圍各種神經遞質的濃度。例如，GF小鼠外周血血清中5-HT水平降低，腸腔和尿液中的5-HT及前體也處於低水平。目前還沒發現5-HT會通過BBB，所以微生物可能是通過調控5-HT前體對大腦中5-HT通量進行控制。必需氨基酸色氨酸是5-HT合成最重要的前體。色氨酸本身由腸道菌群產生的，而在神經末梢外圍的色氨酸可以穿越BBB，然後參與5-HT合成。5-HT不是唯一受微生物影響神經遞質，其他受腸道微生物影響的神經遞質還有多巴胺和GABA、酪胺。

目前許多描述腸道細菌產生神經遞質的研究都是在體外進行，因此還不能準確的知道這些細菌在體內能否通過相同的代謝通路生產相同的代謝物。不管怎樣，這些研究結果有助我們理解微生物如何通過產生活性代謝物影響神經系統功能。

微生物通過免疫系統對神經系統功能進行控制

微生物可能通過間接的方式與神經系統交流，比如免疫系統。免疫信號會導致某些神經疾病的發生，包括神經退行性疾病和心理疾病，如焦慮和抑鬱證。微生物相關分子模（MAMPs）會激活免疫系統的各種細胞，尤其是先天性免疫細胞(如巨噬細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞)。一旦激活，這些細胞會產生各種促炎性細胞因子，如IL-1α、IL-1β、TNF-α和IL-6，這些因子通過擴散和細胞轉運通過BBB。到達大腦後，這些細胞因子會作用於神經元和神經膠質細胞表達產生的受體，改變受體的活性狀態和生理狀態（圖3）。