造血幹細胞最新研究進展

圖片來自CC0 Public Domain。

McCarrol說，「克隆性造血越來越被認為是未來疾病風險的一種重要的生物標誌物，但是我們並不知道它是由什麼導致的。」他說，「這些發現揭示出遺傳事件---一些遺傳事件是遺傳性的，其他的遺傳事件是獲得性的---發生的特定順序導致這些異常的血細胞產生。」

這項研究還得出了令人吃驚的結論：遺傳性基因變異和獲得性突變之間要比之前所理解的存在著更多的關聯性。人們一般認為獲得性突變會隨著時間的推移隨機地發生，而且是自發性出現的或者是在接觸紫外線等有害物質後出現的。但是，這些研究人員發現了一些例子，在這些例子中，遺傳性基因變異導致在生命後期出現特定的獲得性突變，或者讓攜帶著獲得性突變的細胞比其他細胞具有生長優勢。

McCarroll 說，「從概念上講，這項研究中最有趣的事情之一就是模糊了遺傳性基因變異和獲得性突變之間的區別。遺傳的等位基因經證實對之前被認為是一個更加隨機的過程產生了強大的影響。」

2.Nature：為何我們的造血幹細胞存在於骨髓中？免受紫外線傷害是關鍵！

doi:doi:10.1038/s41586-018-0213-0

在人類和其他哺乳動物中，產生所有血細胞的造血幹細胞位於骨髓中。但在魚類中，造血幹細胞存在於腎臟中。在20世紀70年代後期，生物學家們首次意識到血液在身體的特定部位---造血幹細胞壁龕（blood stem cell niche）---中產生。從那時起，他們就一直想知道為何不同的生物在不同的部位中執行這種功能。

四十年後，來自美國哈佛大學幹細胞與再生生物學系、波士頓兒童醫院幹細胞項目和哈佛幹細胞研究所的研究人員在一項新的研究中發現了一條有價值的線索：這種造血幹細胞壁龕經進化後保護造血幹細胞免受陽光中有害紫外線（UV）的傷害。這種對造血幹細胞壁龕的新認識將有助人們增強造血幹細胞移植的安全性。相關研究結果於2018年6月13日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Protection from UV light is an evolutionarily conserved feature of the haematopoietic niche」。

3.Cell Rep：科學家鑒別出能有效維持造血幹細胞功能的關鍵蛋白分子

doi:10.1016/j.celrep.2018.05.042

近日，一項刊登在國際雜誌Cell Reports上的研究報告中，來自日本大阪大學的科學家們通過研究發現了一種名為SATB1的特殊分子在造血幹細胞分化成為淋巴細胞譜繫上扮演著關鍵角色，SATB1，即富含AT的序列結合蛋白1（AT-rich Sequence Binding Protein 1），其是細胞核廣泛的染色質組織者。

圖片來源：Osaka University

文章中，研究人員通過對遺傳工程化細胞和小鼠胚胎進行研究得到了上述結果，然而研究人員並未闡明成年人機體中這些生物學過程發生的分子機制，此外，研究者也並不清楚淋巴細胞譜系開始發生分化的機制和方式。研究者指出，SATB1的表達主要涉及造血幹細胞自我更新能力的差異和其分化為淋巴細胞譜系的差異。

研究人員通過遺傳工程操作製造出了造血細胞中SATB1缺失的小鼠以及報道小鼠，所謂報道小鼠，就是在內源性SATB1啟動子的控制下能夠表達紅色熒光蛋白的小鼠，隨後研究人員對小鼠進行研究證實了，SATB1能夠幫助有效維持成年小鼠機體中造血幹細胞的功能。研究者指出，SATB1的高表達和低表達在造血幹細胞中均存在，而且造血幹細胞自我更新期間SATB1的表達量也能夠發生改變，此外，SATB1的高水平表達也能夠促進造血幹細胞擁有較強的淋巴細胞分化能力。

4.PNAS：科學家成功製造出人類骨髓組織

doi:10.1073/pnas.1805440115

日前，一項刊登在國際雜誌Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究報告中，來自巴塞爾大學的研究人員通過研究開發了一種特殊的人工組織，其能夠使得人類的血液幹細胞在長時間內保持功能。

這項研究中，研究人員通過對人工骨髓生境進行工程化操作，從而就能使得幹細胞和祖細胞能在較長的一段時間內繁殖。研究人員開發出的這種人工組織能夠模擬天然骨髓生境中多種複雜的生物學特性，為了實現這一目標，研究人員將人類間質細胞與一種由多孔、骨質樣的3D支架組成的陶瓷材料相結合，這種材料通常是一種灌注生物反應器，其能用來將生物性和化學性的材料相結合。

利用上述方法，研究人員就能夠製造出覆蓋著嵌入血細胞的細胞外基質結構，這種人工組織具有與天然骨髓生境相似分子結構，其就能創造出特殊環境來維持造血幹細胞和祖細胞的功能。這種特殊技術能被用來生產劇透特殊分子特性的骨髓生境，同時還能選擇性地結合或去除單個蛋白質，這或許就為研究人員提供了一系列可能性，包括研究影響人類機體血液形成的因子，對多種藥物進行篩選來確定能預測患者對特殊療法的反應。

5.Cell：突破！科學家利用CRISPR/Cas9改造造血幹細胞 促進CAR-T細胞療法有效治療急性髓性白血病

doi:10.1016/j.cell.2018.05.013

造血幹細胞，圖片來自Harvard Medical School。

近日，一篇刊登在國際著名雜誌Cell上的研究報告中，來自賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的科學家們通過研究開發出了一種新方法，能利用CAR-T細胞來治療急性髓性白血病（AML），為了能治療這種白血病，目前研究人員會靶向作用健康細胞中表達的一種名為CD33的特殊蛋白，也就意味著，這種療法並不能在不造成患者其它正常骨髓損傷的情況下來成功攻擊癌症，而本文研究中研究者所開發的新方法則利用基因編輯工具CRISPR/Cas9來移除健康造血幹細胞中的CD33分子，從而攻擊攜帶該分子的癌變細胞。

目前CAR-T療法已經被FDA批准用來靶向作用表達CD19蛋白的細胞，比如治療急性淋巴細胞白血病和非霍奇金淋巴瘤等，然而對於AML而言，CAR-T細胞療法似乎並不是一種有效的治療手段，因為AML癌細胞並不會表達CD19，因此研究人員就需要尋找其它潛在的作用靶點。 一個非常有潛力的例子就是CD33蛋白，此前研究人員嘗試靶向作用該蛋白，卻發現也會損傷患者體內的健康細胞，而製造一種短時效應的CAR-T細胞或許就能防止健康細胞被損傷，這或許就能「擊敗」CAR-T細胞療法的最大優勢，即能在體內循環，並且持續數年來保護患者疾病不複發。研究者Saar I. Gill博士說道，這種療法似乎就是一種真正的「活體藥物」（live drug），我們都知道CAR-T細胞能在患者體內存活多年，關閉其功能似乎會弄巧成拙。

而本文研究中，研究人員就利用CAR-T細胞為基礎做出了一項巨大革新，開發出了安全且有效靶向作用白細胞的新型療法，而這一研究的關鍵點就在於利用新一代基因編輯工具（CRISPR/Cas9）來完成新型抗原特異性免疫療法的開發。由於「獵人細胞」（hunter cells）無法有效區分正常細胞和惡性細胞，因此研究人員就開發出了一種創新性方法來對正常幹細胞進行遺傳修飾，使其不再像白血病細胞一樣，研究者利用CRISPR/Cas9工具移除了健康細胞的CD33分子，讓他們不可思議的是，缺失CD33的健康幹細胞同樣能夠發揮正常功能，這就使得CD33是白血病細胞的唯一標記了，而且CAR-T細胞療法就能夠輕鬆識別並且攻擊癌細胞。

6.Cell Stem Cell：科學家鑒別出飲食壓力狀態下支持血細胞產生的特殊分子

doi:10.1016/j.stem.2018.04.002

位於骨髓中的造血幹細胞（HSCs）能夠調節血細胞的產生，當處於特定的壓力狀況下，比如炎症和衰老，造血幹細胞的自我更新能力就會降低，日前，一項刊登於國際雜誌Cell Stem Cell上的研究報告中，來自日本金澤大學（Kanazawa University）的科學家們通過研究闡明了Spred1分子在造血幹細胞維持動態平衡（自我更新）中所扮演的關鍵角色，在攝入高脂肪飲食的小鼠體內，Spred1或能保護造血幹細胞的穩態。

研究者表示，Spred1能夠結合c-Kit分子，c-Kit主要參與一種能指導造血幹細胞發育和調節的信號過程，對Spred1缺陷的小鼠進行實驗後，研究人員發現，在沒有壓力的狀況下Spred1對於正常的血細胞產生或許並不重要，此外，Spred1的缺失還會促進造血幹細胞的自我更新，從而就能延長細胞的壽命，增加機體的競爭力並有效抵禦生理性壓力。

然而，當研究人員觀察高脂肪飲食對Spred1缺陷的小鼠所產生的效應時，他們發現，飲食會誘導特殊血液癌症的發生，相關研究或許表明，Spred1在調節造血幹細胞在體內平衡的過程中扮演著關鍵的角色。文章中，研究人員強調了Spred1與造血作用之間的複雜關聯，同時他們還闡明了該蛋白質的功能也飲食壓力之間的關係，研究者總結道，調查飲食因素在幹細胞自我更新過程中的病理生理學角色，同時尋找有效的手段來操控Spred1所介導的造血幹細胞自我更新的控制，或許就能幫助科學家們開發新型創新性技術來有效抑制飲食相關疾病的發生。

7.Science：挑戰常規！維持骨髓造血幹細胞所需的TPO蛋白竟由肝細胞產生

doi:10.1126/science.aap8861

造血幹細胞（hemapoietic stem cell, HSC）是存在於造血組織中的一群原始造血細胞，它不是組織固定細胞，可存在於造血組織及血液中。造血幹細胞在人胚胎2周時可出現於卵黃囊，妊娠5個月後，骨髓開始造血，出生後骨髓成為幹細胞的主要來源。在造血組織中，所佔比例甚少。現代醫學中，造血幹細胞在骨髓移植和疾病治療方面有重要作用。造血幹細胞（HSC）一直被認為是所有血細胞的祖先。在我們出生後，這些多能性幹細胞產生了我們的所有血細胞譜系：淋巴系細胞（lymphoid cell）、髓系細胞（myeloid）和紅系細胞（erythroid cell）。

造血幹細胞維持依賴於外在信號。當前，人們已證實來自骨髓的局部信號維持造血幹細胞。然而，人們並不清楚的是全身因子（systemic factor）是否也起著維持造血幹細胞的作用。在一項新的研究中，來自美國哥倫比亞大學醫學中心的研究人員著重關注維持造血幹細胞所必需的促血小板生成素（Thrombopoietin，TPO）分子。他們利用基因敲入小鼠證實TPO是由肝細胞產生的，而不是由骨髓細胞產生的，這一發現挑戰了人們的常規看法：鑒於造血幹細胞主要存在於骨髓中，人們的直接看法就是TPO是由骨髓產生的。相關研究結果發表在2018年4月6日的Science期刊上，論文標題為「Hepatic thrombopoietin is required for bone marrow hematopoietic stem cell maintenance」。

為了進一步證實這一點，這些研究人員剔除造血細胞、成骨細胞（osteoblast）或骨髓間充質細胞中的TPO表達並不影響造血幹細胞的數量或功能。然而，當剔除肝細胞中的TPO表達時，骨髓中的造血幹細胞會被耗盡。因此，肝臟中的肝細胞產生的循環TPO是一種跨器官因子，是維持骨髓中的造血幹細胞所必需的。

這些結果證實除了骨髓局部的微環境之外，TPO等全身因子是維持骨髓中的造血幹細胞的關鍵外來組分。

8.Cell：科學家闡明維持造血幹細胞正常功能的關鍵分子機制

doi:10.1016/j.cell.2018.03.008

形成成熟血細胞的造血幹細胞通常需要非常精確水平的蛋白質才能發揮作用，然而在特定類型的侵襲性血液癌症患者中，其蛋白質產生調節功能的缺失是非常常見的。日前，一項刊登在國際雜誌Cell上的研究報告中，來自瑞典隆德大學的研究人員通過研究揭開了一種新型機制，這種機制能夠有效控制蛋白的產生，從而指揮幹細胞的功能。

Cristian Bellodi說道，理解RNA修飾的功能或許是一個讓人非常激動人心的研究領域，如今我們依然並不清楚哪些RNA分子會被修飾以及RNA分子被修飾的分子機制，同時我們也不清楚是否這會影響機體細胞的重要生理學過程，因此，我們就很有必要深入研究機體細胞中特殊類型的化學修飾如何調節RNA的功能，從而就能幫助我們理解該修飾過程的異常表現如何誘發人類疾病的發生。

研究人員發現，當缺少負責對RNA進行假尿苷修飾的酶類PUS7後，幹細胞就會產生異常水平的蛋白質，這種蛋白質的過量產生就會造成不平衡的幹細胞生長，同時還會明顯阻斷血液細胞的正常分化過程。PUS7酶能將假尿苷修飾引入到之前未被描述的非編碼蛋白質的RNA分子中，即miniTOGs (mTOGs)分子，假尿苷的存在能激活mTOGs分子強烈抑制幹細胞蛋白質產生的機器功能，從而就能確保合適水平的蛋白質被製造產生。

Cell：細胞治療領域觀察者

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